给谁行d-二聚体检测有价值?

经过十多年的深入细致研究,血浆d-二聚体 (d-dimer) 检测作为疑似肺栓塞患者的一线检测方法正为大家所接受 [1~4]。相比之下,d-二聚体检测在疑似深静脉血栓形成中的普及速度比肺栓塞要快,这是因 为d-二聚体检测假阴性结果对肺栓塞和深静脉血栓形成的意义不同。对肺栓塞这样一个致死性疾病,临 床医师对漏诊的担忧远远大于深静脉血栓形成。尽管如此,正如Kelly等在近期CHEST上的述评 [3]和一篇有关疑似肺栓塞转归的综述[5] 所报道的,我们有确凿的证据可以得出如下结论:高敏感性甚或次敏感 性的d-二聚体检测结合临床,是排除肺栓塞的安全检测手段。众所周知,d-二聚体检测方法繁多,不 同方法采用不同的技术,如乳胶凝集试验、酶联免疫吸附实验 (ELISA)、免疫浊度法等测定d-二聚体的不同抗原决定簇,从而影响诊断价值 [3]。d-二聚体浓度低于预定的阈值时,排除肺栓塞的安全性便 取决于该测定方法的敏感性。所谓敏感性是肺栓塞病人中d-二聚体升高者的百分数。如果这个百分数 接近100% (就ELISA法和免疫浊度法来说,实际在96%~99%之间),假阴性检测结果的可能性就非常 低。检测结果阴性有力提示患者没有肺栓塞。然而,虽然d-二聚体是反映交联纤维蛋白的特异性检 查,但纤维蛋白的生成和降解可以出现于许多其他临床情况。因此,高敏感性d-二聚体检测在门诊肺 栓塞病人中的特异性仅为40%。这意味着:其一,d-二聚体浓度高于阈值不能诊断肺栓塞;其二,因 为只有阴性结果才具有临床决策的意义,故在无肺栓塞的病人中,d-二聚体检测结果阴性的百分数 (即特异性) 决定了其临床实用价值。以学术界公认的20%肺栓塞患病率为例,假定一个100例病人的队列 研究,则80例病人没有肺栓塞。如果d-二聚体检测的特异性是40%,则32例病人d-二聚体阴性。也 就是说,通过d-二聚体检测,每3例中有1例病人能够排除肺栓塞。如果d-二聚体的特异性降低到 12%,10例病人d-二聚体阴性,那么,每10例中只有1例病人受益于d-二聚体检测排除了肺栓塞。由 此来看,如果d-二聚体的特异性在各种临床情况有所不同,d-二聚体检测的临床实用价值则取决于受 检的病人群体。

Rathbun等发表于2004年第3期CHEST的论著就阐明了d-二聚体的这一特性。作者采用定量乳胶 凝集法,对临床疑似肺栓塞、肺通气-灌注扫描检查未能确诊的125例病人进行了d-二聚体检测。如 果d-二聚体阴性并且深静脉超声检查结果也阴性,则可以排除肺栓塞。在d-二聚体阳性的情况下,如 果动态深静脉超声检查阴性,则需要对有心肺功能不全的病人进行肺动脉造影,以排除肺栓塞。尽管 将d-二聚体检测限于肺通气-灌注扫描未能确诊的病例未必是最划算的,但说明d-二聚体检测在住院病 人的临床实用价值较低。该队列研究是包括了门诊病人和住院病人的混合体。在103例住院病人中,仅 11例 (11%) d-二聚体阴性。相比之下,22例门诊病人,7例 (32%) d-二聚体阴性。虽然门诊病人样本量小,但两组之间的差别仍有显著性意义。这项 研究证实了此前的另一研究[6] : 在114例疑似肺栓塞的住院病人中,只有5例 (4%) ELISA法d-二聚体检测结果阴性。由此而来,如果对住院病人使用高 敏感性d-二聚体检测,真正需要行这项检查的病人将为10~25名,这足以说明d-二聚体检测在住院病 人的临床实用价值低于门诊患者。

d-二聚体的特异性降低还不仅限于住院病人,在许多其他临床情况d-二聚体的特异性都非常低 [7~10]。比如,d-二聚体随年龄而升高,因此诊断肺栓塞的特 异性随着病人年龄的增长稳定地下降[7,8,11] 。在一组疑似肺栓塞的门诊病人中,ELISA 法d-二聚体检测的特异性,≤50岁年龄组为67%,而>80岁年龄组仅 为10%[11]。许多恶性肿瘤特别是有转移的恶性肿 瘤,都伴有d-二聚体的升高。恶性肿瘤合并疑似肺栓塞病人d-二聚体的特异性尚缺少相关的数据。但 在2组疑似深静脉血栓形成的门诊病人中,合并恶性肿瘤者的d-二聚体检测特异性低于不合并恶性肿瘤 者 (一篇报道为为29% 对51%[10],另一篇为48% 对82%[9, 12])。这些异乎寻常的高特异性数据是由于采用的d-二聚体检测技术 (Agen; Brisbane, QLD, Australia)[13] 的特性造成的。全血红细胞凝集法的敏感性为85%, 但其特异性较更为敏感的免疫浊度法和ELISA 法高。另外,妊娠期由于d-二聚体升高,是d-二聚体临床实用价值降低的又一种情况 [10,14]。对144例妊娠期妇女d-二聚体动态检测研究发现 [14],妊娠14 wk时,75%妇女的d-二聚体低于阈值,到妊娠19 wk时,只有50%妇女的d-二聚体低于阈值。

由于d-二聚体在这些病人中的临床价值很低,那是不是意味着不需要检测d-二聚体了?假如100例 临床评估中低度可疑肺栓塞病人,每人都测定d-二聚体 (30美元/人次),然后对d-二聚体阳性的病人行螺旋CT (300美元/人次); 如果肺栓塞患病率为20%, d-二聚体检测的特异性是40%,预计有32例病人d-二聚体阴性,d-二聚体和螺旋CT检查费总计 为24 000美元。如果这些病人中只有1/10 d-二聚体阴性 (特异性12%),d-二聚体和螺旋CT检查费总计为30 000美元,相当于所有病人都行螺旋CT、不查d-二聚体的费用。当然,这些计算是极粗略的, 但它说明了低特异性d-二聚体检测不节省费用,也不明显增加医疗总开支。此外,对d-二聚体特异性 低的病人,影像技术的诊断价值可能会同样降低。比如,老年病人 [11] 和肺癌病人,肺通气-灌注扫描未能确诊的比例升高。老年住院病人肾功能不全的 患病率较高,增强CT检查可能会加重已有的肾功能不全。最后,就孕妇来说,应尽可能避免接受不必 要的放射性。由于d-二聚体检测如此便捷,可以说即使是1/10的阴性结果,也有临床价值。d-二聚体 检测的临床价值原本人为界定,就个体病人来说,需结合临床作出判断。

综上所述,d-二聚体检测的特异性,在数种情况下低于门急诊疑似肺栓塞病人,使其排除肺栓塞 的临床实用价值降低,即为了排除1例肺栓塞所需检测d-二聚体的人数多。但d-二聚体的敏感性并不受 这些病人情况的影响。在被认可的“临床价值的定义”出台之前,住院病人、癌症病人、老年病人 和妊娠期妇女是否需要行d-二聚体检测的争议在所难免。对上述病人来说,医师会认为1/10的阴性结果 也有临床价值,应该作d-二聚体检测。但是,这些临床情况常常是叠加出现在病人身上。比如住院 治疗的老年癌症病人怀疑有肺栓塞,在这种情况下,d-二聚体的特异性如此之低,对其检测会被认 为是浪费时间和资源。因此,对于d-二聚体低特异性亚组的患者,临床医师与其遵守统一标准,倒不 如具体分析病人的具体情况,从而作出合理判断。

Arnaud Perrier, MD, FCCP

Geneva, Switzerland

(韩江娜 译)

Dr. Perrier is Senior Lecturer of Internal Medicine, Department of Internal Medicine, Geneva University Hospital.

Correspondence to: Arnaud Perrier, MD, FCCP, Medical Clinic 1, Geneva University Hospital, 24, rue Micheli-du-Crest, CH-1211 Geneva 14, Switzerland; e-mail: Arnaud.Perrier@medecine.unige.ch

参 考 文 献

1 Fedullo PF, et al. N Engl J Med 2003; 349: 1247?256

2 British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003; 58: 470?83

3 Kelly J, et al. Chest 2003; 124: 1116?119

4 Brown MD, et al. Ann Emerg Med 2002; 40: 133?44

5 Kruip MJ, et al. Ann Intern Med 2003; 138: 941?51

6 Miron MJ, et al. Eur Respir J 1999; 13: 1365?370

7 Masotti L, et al. Thromb Res 2000; 98: 577?79

8 Perrier A, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 492?96

9 ten Wolde M, et al. Arch Intern Med 2002; 162: 1880?884

10 Francalanci I, et al.Thromb Res 1995; 78: 399?05

11 Righini M, et al. Am J Med 2000; 109: 357?61

12 Lee AY, et al. Ann Intern Med 1999; 131: 417?23

13 Ginsberg JS, et al. Ann Intern Med 1998;129: 1006?011

14 Chabloz P, et al. Br J Haematol 2001; 115:150?52

【英文原件请参阅Chest, 2004; 125: 807-809】