在肺扫描不能诊断或CT阴性的可疑肺栓塞患者中d-二聚体的临床效用

Suman W. Rathbun, MD; Thomas L. Whitsett, MD; Sara K. Vesely, PhD; and Gary E. Raskob, PhD

背景:由于肺栓塞的临床诊断是非特异性的,并且所有的客观检查都存在局限性,因此肺栓 塞的诊断较为困难。如果血浆d-二聚体检测作为排除试验,测定结果是阴性,可能对肺栓塞 的诊断有所帮助。我们进行了一项前瞻性队列研究,以评价d-二聚体自动定量试验在可疑肺 栓塞病人诊断中的临床效用。

方法:选择肺扫描不能诊断或胸部螺旋CT检查结果阴性、而临床怀疑肺栓塞的患者入选,接 受d-二聚体检测。

结果:在103例住院患者中有11例d-二聚体检测阴性(10.6%,95%CI 5.5%~18.3%),22例门诊患者中有7例阴性(31.8%,95% CI 13.9%~54.9%,P=0.02)。

结论:在美国一所学院医疗中心,对临床怀疑肺栓塞、但肺扫描不能诊断或螺旋CT检查结 果阴性的住院患者,血浆d-二聚体测定的临床效用较有限。

关键词:d-二聚体 (d-dimer); 诊断 (diagnosis); 肺栓塞 (pulmonary embolism); 静脉血栓栓塞(venous thromboembolism)

From the Department of Medicine (Drs. Rathbun and Whitsett),College of Medicine; and the Department of Biostatistics and Epidemiology (Drs. Vesely and Raskob), College of Public Health, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK.

Correspondence to: Suman W. Rathbun, MD, Department of Medicine, WP 3120, University of Oklahoma Health Sciences Center, 920 Stanton L. Young Blvd, Oklahoma City, OK 73104; e-mail: suman-rathbun@ouhsc. edu

肺栓塞是一个重要的健康问题,在美国,每年大约有57.5万人临床疑诊肺栓塞 [1]。由于肺栓塞的临床表现缺乏特异性,而且现有的客观检查都存在局 限性[2,3],因此肺栓塞的诊断有困难。在这些病例 中,60%~70%的病人不能经肺通气灌注扫描明确诊断 [2,3]。如果采用临床评估结合肺扫描结果或临床评 分模式的方法,仍有20%的肺栓塞病人不能确诊[2~4] 。肺动脉造影是诊断的“金标准”[5],但它是创伤性 检查,临床实用性差,有的医疗机构没有条件进行,在3%~4%的病人中还可能引起心肺并发症 [5]。螺旋CT检查对于肺栓塞、尤其是亚段肺栓塞的诊断 灵敏度有限 (70%)[6,7],故仅仅依据螺旋CT结果阴性不能排除肺栓塞。深静脉血栓形成的客观检查结果 阳性有助于肺栓塞的诊断,但是阴性结果不能排除肺栓塞 [8]。对于某些肺扫描不能诊断或 CT检查结果阴性的可疑肺栓塞病人,可以采用系列非创伤性试验 检测是否有近端深静脉血栓形成以代替血管造影[9~11] ,但是许多心肺储备不足的病人并不适合进行这些试验 [9]

d-二聚体是纤维蛋白的降解产物,血浆d-二聚体测定是一个有前景的试验。结果阴性可以排除肺栓塞诊断[12,13],但结果阳性却是高度非特异的 [12,13]。由于快速乳胶法测定的敏感性差以及操作者之间存在 不一致,酶联免疫吸附试验 (ELISA) 虽敏感性高但不能广泛应用,因此d-二聚体的临床效用也受到了 限制。近年来,自动化乳胶抗体定量检测及其高敏感性(≥95%)快速ELISA 测定d-二聚体已得到广泛应用。我们设计并进行了一项前瞻性队列研究,以便 评价自动定量 d-二聚体测定用于可疑肺栓塞患者的诊断价值。本文报道的是在一个美国学院医疗中心, d-二聚体对可疑肺栓塞诊断的临床效用。临床效用的定义是,根据该试验结果能作出明确处理决策的患者 比例。由于d-二聚体的阳性结果是高度非特异性的,因此d-二聚体的临床效用是指阴性结果的比例 [12,13]

材 料 和 方 法

本研究在Oklahoma大学健康中心教学医院、OU医疗中心和退役军人管理局医疗中心进行。这些 医疗中心总共有床位842张,每年大约有急诊患者78 500例,住院患者27 000例。此项研究经过Oklahoma大学健康中心审查委员会批准。入选病例为临 床怀疑肺栓塞、转诊来行肺通气灌注扫描或螺旋CT检查的住院和门诊患者。患者如具有下列1项或1项 以上的情况,则不能进入本研究:(1) 有深静脉血栓形成或肺栓塞病史;(2) 已证实有上肢深静脉血栓形成;(3) 近期盆腔外科手术或妊娠后,有可疑盆腔静脉血栓形成;(4) 由于病人躯体方面原因或操作技术的限制而不能完成加压超声检查;(5) 已使用抗凝治疗;(6) 下腔静脉留置滤网;(7) 下肢静脉留置导管;(8) 不能进行随访复查。在签署了知情同意书后,所有肺扫描不能诊断 (包括可能性低、中度可能,或可能性不确定) 或螺旋CT检查结果阴性、符合入选标准的患者,都进行d-二聚体测定和下肢加压超声 检测深静脉血栓。d-二聚体测定使用乳胶定量法STA-Liatest D-di (Diagnostica Stago; Parsippany, NJ)。根据制造商的建议,d-二聚体的血浆浓度小于0.47 mg/mL为阴性。所有患者均按图1的检查步骤进行检查和治疗。在本研究中有4个预先设定的队列, 每名患者将分配进入其中的1个队列。

VET阴性队列

本组患者d-二聚体和加压超声检查结果均为阴性,没有使用抗凝治疗或停用了该治疗,未作进一 步有关静脉血栓栓塞的客观诊断检查。

VET阳性队列

本组患者加压超声检查结果阳性,提示深静脉血栓形成,并且使用抗凝治疗 (无论d-二聚体结果是否为阳性)。

系列试验队列

对d-二聚体检查结果阳性但加压超声检查结果阴性的患者,进行心肺储备功能临床评估。如果患 者存在以下1项或1项以上情况,确定为心肺储备功能不足 [9] : (1) 肺水肿;(2) 低血压;(3) 晕厥;(4) 右心室衰竭;(5) 急性心动过速性心律失常;或 (6) 重度呼吸衰竭 (Po2<50 mmHg或Pco2分压>45 mmHg)。对心肺功能储备充足的患者重复进行加压超声检查, 时间为第5~7天及第10~14天。对检查结果仍为阴性者,不进行抗凝治疗。

储备不足队列

其d-二聚体检查结果阳性,加压超声检查结果阴性,心肺功能储备不足,建议进行肺血管造影。

肺灌注扫描

静脉注射202 MBq (6 mCi) 99mTc大颗粒白蛋白进行肺灌注扫描,扫描使用通用电器公司制造的 Maxxus双头伽玛照相机 (GE Medical Systems; Milwaukee, WI) 或Sieman Diacam照相机 (Sieman Medical Systems; Iselin, NJ)。吸入1 295 MBq (35 mCi) 99mTc二乙烯三胺五乙酸气雾剂后进行肺通气扫描。肺通 气灌注扫描结果的分析标准采用《肺栓塞诊断前瞻性研究》所制定的标准 [2]。我们使用以下多层扫描仪中的一种完成螺旋CT检查:General Electric Cti, Nxi, 超光速或高速Advantage扫描仪 (GE Medical Systems),Picker 6000螺旋CT扫描仪 (Phillips Medical Systems; Milpitas,CA)。肺动脉管腔内没有任何充盈缺损者为CT检查结果阴性。使用以下设备进行加 压超声检查:Acuson128, Acuson Sequoia 扫描仪(Acuson; Mountainview, CA) 或ATL HDI 5000 (Phillips; Bothell, WA) 配以6 MHz线形传感器。采用已有的方法,对股总静脉和腘静脉进行灰阶显影 [14,15],并评估血管的可压缩性。如果所有显影的静脉节段都可 被完全压缩则认为超声结果正常,如果发现有不能被压缩的节段即认为超声结果异常。

结  果

我们连续筛查了444例患者,其中22例肺通气灌注结果为高度可能肺栓塞,43例肺灌注结果正 常,32例CT检查结果阳性,提示有肺栓塞。347例肺扫描结果不能诊断肺栓塞或螺旋CT检查结果阴 性,其中222例不能入选 (包括154例住院患者,53例门诊患者,15例没有记录的患者)。不能入选的原 因如下:既往有静脉血栓栓塞者39例,近期接受盆腔手术者12例,不同意入选者41例,未获准入选 者37例,已使用肝素治疗者10例,18岁以下者6例,不能随访者18例,内部人士 (inmate) 3例,妊娠或产后者17例,签署知情同意书前死亡者4例,下肢静脉留置导管者3例,下腔静脉留置滤网者1 例,正在参与其他试验者7例,筛查时已超过24 h以上者12例,没有记录者12例。

125例患者入选 (住院患者103例,门诊患者22例)。入选者的人口统计学情况和临床特征见表1

125例患者中18例d-二聚体检测结果阴性 (14.4%, 95%CI 8.8%~21.8%),其中103例住院患者中11例d-二聚体检测结果阴性 (10.6%, 95%CI 5.5%~18.3%),22例门诊患者中7例阴性 (31.8%, 95%CI 13.9%~54.9%; Fisher精确检验,P=0.02)。

18例患者纳入静脉血栓栓塞 (venous thromboem-bolism, VTE) 阴性队列,11例VTE阳性队列,46例系列试验队列,50例储备功能不足队列。VTE阳性 队列中的所有患者d-二聚体检测结果均为阳性 (100%, 95%CI 71.5%~100%); 对于超声可监测出的深静脉血栓形成,其敏感性达100%。

经筛选后可能进入本研究的444例患者中,22例肺通气灌注结果为高度可能,32例螺旋CT检查结 果阳性,11例肺扫描不能诊断或螺旋CT检查结果阴性的患者腿部加压超声结果为阳性。因此,在444 例中有65例 (14.6%) 存在静脉血栓栓塞。由于CT检查的阴性结果并不能排除亚段栓子,同时也并非 所有诊断结果不明确的患者都接受了肺血管造影,因此这个数字仅是筛查人群中静脉血栓栓塞患病率的 最低估计值。

讨  论

我们的结果表明,在参与本研究的学院医疗中心中,对于临床怀疑肺栓塞、但肺扫描不能诊断或 螺旋CT检查结果阴性的住院患者,血浆d-二聚体检测的临床效用有一定限度。在这些病例中,d-二聚 体的阴性率只有11%,同时根据95% CI,此阴性率也不大可能超过18% (P<0.025)。由于本研究中绝大多数患者血浆d-二聚体检测结果为阳性,因此,对 于临床怀疑肺栓塞但肺扫描不能确诊或螺旋CT检查结果阴性的住院患者,血浆d-二聚体检查作为肺栓 塞排除试验的效用是有限的。对于大多数肺扫描不能诊断的住院患者,血浆d-二聚体测定并不能排除 进一步作其他客观检查的必要。

住院患者血浆d-二聚体的阴性率为11%,而门诊患者为32%,相比之下存在很大差异 (P=0.02)。在这两种患者群中,d-二聚体检测效用的差异具有 重要临床意义。造成这种差异的原因可能是住院患者中,与纤维蛋白产生有关的急性或慢性疾病的发 生率较高,如近期手术史、心肌梗死或癌症 (表1)。以往对大多数有关疑诊肺栓塞患者d-二聚体的研究 中,研究对象全部或大多数由门诊患者组成[16~22] ,或者没有说明研究人群中住院患者和门诊患者的比例。我们的门诊患者中 d-二聚体阴性的频度与以前的研究结果一致[16~21] 。Goldstein等[23] 使用SimpliRed方法测定d-二聚体 (AGEN Biomedical Limited; Brisbane,Australia),报道了在一所健康中心的住院患者中,d- 二聚体阴性的频度达50%。但SimpliRed试验的敏感性低,只有84% [12]。由于他们将SimpliRed检测法作为一线筛查试验,不仅导致了怀疑肺栓塞患者的 数量增加,且使肺扫描、肺血管造影以及螺旋CT等额外客观检查的使用率也增加了 [23]。Miron等[24] 使用快速ELISA法调查了瑞士一家大学附属医院的55例 怀疑肺栓塞、肺扫描不能诊断、但临床中度可疑的住院患者,只有2例d-二聚体阴性 (3.6%)。最近一项关于排除肺栓塞诊断策略的系统回顾提出 [22] :对住院患者肺栓塞诊断策略的研究是否能有相同的效果 和相同的误诊率,仍有待进一步验证。我们使用敏感性高的方法定量检测d-二聚体的研究结果提示, 在门诊患者和住院患者中d-二聚体检测的临床意义明显不同,在此两种不同患者群体中评价新的诊断方 法尤为重要。

我们的研究也有一定的局限性。首先,此项研究是在一所学院健康中心进行的,结论不一定普遍 适用于社区医院,因为社区医院收治的病人病情相对较轻。第二,我们的研究重点是诊断困难的病例 (即肺扫描不能诊断或螺旋CT检查结果阴性的病人)。从我们的研究结果还不能得出d-二聚体测定 可作为住院患者一线检测的结论;住院患者中高敏感性 d-二聚体试验的效用和安全性也有待于进一步的研究评价。因此,在这种情况下,d-二聚体试验的 阴性率即使只有10%,也可能有临床意义。第三,我们的样本量尚不够大,仅仅根据Sta-liatest方法测 得d-二聚体阴性,还不能作为停止抗凝治疗的安全依据。尽管有这些局限性存在,我们仍然可以得出 结论:在一所学院医疗中心,对于肺扫描不能诊断或螺旋CT检查结果阴性的住院患者,高敏感性自动 d-二聚体检测排除肺栓塞的临床效用是有限的。

(杨薇 译;孙永昌、贺蓓 校)

参 考 文 献

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【英文原件请参阅 Chest, 2004; 125: 851-855】