孤立性房颤患者睡眠呼吸暂停综合征的患病率病例对照研究

Kimmo Markus Porthan, MD; John Henry Melin, MD; Jukka Tapani Kupila, MD; Kari Kauko Kalervo Venho, MD; and Markku Mikael Partinen, MD, PhD

背景:若干研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停易发生心律失常,但是特定心律失常患者的睡眠 呼吸暂停患病率仍不清楚。本病例对照研究旨在评估孤立性房颤 (AF) 的睡眠呼吸暂停综合征(SAS) 的患病率。

方法:对没有其他心血管疾病证据的59例AF患者 [男性48例,女性11例,平均年龄59岁(25~84岁)] 和另外56位性别、年龄和心血管疾病发病率与之匹配的对照者进行整夜的睡眠研 究。

结果:AF组SAS发病率为32 %,与对照组无区别 (29%,P=0.67)。在男性中,AF组的平均颈围比对照组高 (40.9 cm 对39.5 cm,P=0.01)。于校正体重指数和腕围后,颈围与AF 有独立相关性,每增加1cm颈围的比值比 (OR) 为1.8 (95%CI为1.3~2.5),颈围大于40 cm时OR为5.2 (95%CI为1.6~17.0)。 与对照组相比,AF组更易发生全天 (或几乎全天) 的疲乏 (29%对4%,P<0.001)、嗜睡 (27%对7%,P=0.005),和在睡眠期间整夜 (或几乎整夜) 的呼吸暂停 (12%对2%,P=0.03)。

结论:孤立性AF似乎常发生SAS,但我们未发现AF患者比与之性别、年龄和心血管疾病发 病率相匹配的对照人群更易发生SAS。与对照组相比,AF患者似乎颈更粗,孤立性AF患者 更多发生白天疲乏、嗜睡和睡眠期间呼吸暂停的现象。

关键词:房颤 (atrial fibrillation); 病例对照研究 (case-control studies); 睡眠呼吸暂停综合征 (sleep apnea syndromes)

From the Department of Medicine (Dr. Porthan), Helsinki University Central Hospital, Helsinki; Departments of Medicine (Dr. Melin), Clinical Neurophysiology (Dr. Kupila), and Respiratory Medicine (Dr. Venho), Jyvkyl?Central Hospital, Jyvkyl and Rinnekoti Research Center (Dr. Partinen), Espoo, Finland.

Correspondence to: Kimmo Markus Porthan, MD, Tilkankatu 39 C 5, 00300 Helsinki, Finland; e-mail: porthan@mappi. helsinki. fi

普通人群房颤 (atrial fibrillation,AF) 的患病率为0.4%,80岁以上者为>6%[1]。对于中年人,以 每小时睡眠中至少发生5次呼吸暂停为标准,24%的男性和9%的女性有阻塞性睡眠呼吸暂停 (obstructive sleep apnea, OSA)[2]。在西方国家,成年人OSA综合征未获诊断者达5% [3]

OSA与心律失常有关[4~11],可能的病因包括低 氧血症和儿茶酚胺升高。OSA也可引起自主神经系统紊乱 [12],自主神经张力改变反过来可引起AF[13]

关于AF病人的睡眠呼吸暂停患病率了解甚少。Mooe等 [14]报道术后AF病人睡眠引起的呼吸紊乱比无AF者更常见。本研究假设睡眠呼吸暂停是AF的一 个危险因素,并且其机制可能是睡眠呼吸暂停引起自主神经系统发生变化。在这种情况下,睡眠呼吸 暂停可能是导致过去传统分类为孤立性AF的原因。本研究目的是比较孤立性AF病人和社区对照组群体 睡眠呼吸暂停综合征 (sleep apnea syndrome,SAS) 的患病率,并对两组的人体测量和睡眠问卷数据进行比较。

材 料 和 方 法

受试人群

在Jyv鋝kyl渲行囊皆?(JCH) 的孤立性AF治疗患者中确定AF病例。按第10修订版I48 (AF/房扑) 的1999年国际疾病分类,该医院的数据库有699例病人。在评价医院病人病历时,如果患者无任何引起 AF的已知原因,如高血压、缺血性心脏病、心脏瓣膜病、甲亢和急性原因 (饮酒、手术、触电、心肌炎、肺栓塞和急性心肌梗死),则将其划分为孤立 性AF[1]。排除有病窦综合征和因房室分离而植入起 搏器的病例,因为心动过缓可引起AF。我们也排除早年诊断为糖尿病的病例,因为某基于人群的研究 认为糖尿病是AF的危险因素[15]。基于1999年在JCH 内一次或多次血压记录的平均值,对正在用降压药或血压≥140/90 mmHg者诊断为高血压。在699例中,100例有孤立性AF。为得到最大限度的合作, 这100例患者中排除了2例转移癌患者、4例痴呆和1例严重精神病患者;剩下的93例病例中,男性70 例,女性23例。

给该93例患者寄信说明本研究的目的和一份有关病历的问卷。收回92例患者的回信 (99%),其中67例 (73%) 愿意参加本研究。1999年后,有5例患者诊断为高血压,2例冠心病和1例糖尿病。上述 病例被排除。2例病人因为怀疑SAS而曾在相同的睡眠实验室,用与本研究相同的仪器作检查。对这2 例采用早期睡眠记录数据,其余病例则作睡眠记录。

另外,组成59例的AF组,其中男性48例,年龄25~76岁 (平均57岁),女性11例,年龄50~84岁 (平均67岁)。其中有2例患者同时有AF和房扑发作,其余仅有AF。由一位内科专家或心脏科医师 对AF组的所有病例进行检查,包括:临床体检、心电图、胸片、血清促甲状腺素 (S-TSH,86%)、血清游离甲状腺素 (56%)、超声心动图 (58%) 和运动平板ECG (41%)。AF病例来自芬兰Jyv鋝kyl涫?(8万居住人口) 和附近的居民。

通过包括芬兰所有居民的人口登记中心的人口信息系统,从Jyv 鋝kyl涫醒∪《哉照摺K婊帕行彰偷刂罚谛员鸷湍炅?(出生年) 方面与AF组相配对。为每位AF病人最多寄出20封信 (与AF组的信相同) 以找到一位合适的对照者 (排除标准:先天性心脏病、心脏瓣膜疾病、心衰、缺血性心脏病、高 血压、甲亢、糖尿病、AF、病窦综合征和因房室分离而植入起搏器)。在323封信中,回复率为 57%。在回信者中,51% 因为他们有其他疾病而被排除。在合适入选的回复者中,有56位 (62%) 愿意参加并被邀请作睡眠记录。有3位AF的病例无对照者,因 为20封信没能为其找到一名对照者。

病史问卷

通过询问下列问题评价病史:你是否或曾患AF(仅问对照者)、先天性心脏病、心衰、冠心病、心 肌梗死、其他心脏病 (明确)、高血压、甲状腺疾病、慢性肺病 (明确)、糖尿病、癌症或其他疾病 (明确)?如果仍有任何怀疑,打电话给受试者以肯定他 (她) 未患我们需要排除的疾病。如果受试者进行过血压核查,也划分为高血压。本研究评估饮酒情 况 (饮酒次数/wk)、当时吸烟情况 (是/否)、使用安眠药情况 (是/否)。对AF病例,评估第一次和最后一次AF发作的时间以及是否为慢性 (是/否)。

睡眠记录

在JCH用AutoSet Portable II Plus仪 (ResMed Ltd;North Rdye, NSW, Australia) 作睡眠记录[16~18]。受试者在睡眠实验室接受一夜的监测。受试者带上 手指脉搏血氧计、鼻导管和一个胸带,测量身体位置和呼吸力,记录所有类型的呼吸暂停。用事件发 生的次数除以总的研究小时数来计算呼吸暂停指数(apnea index, AI) 和呼吸暂停-呼吸减弱指数 (apnea-hypopnea index, AHI)。以AI≥5+AHI≥15并结合症状作为SAS的定义 (参照本文“睡眠问卷”)。睡眠暂停划分为轻度 (AI ≥5+AHI 15~29)、中度 (AI ≥5+AHI 30~44) 和重度 (AI ≥5+AHI>44)。由一名经验丰富的临床神经生理医师 (J.T.K.) 检查睡眠记录。

操作

记录身高、体重、体重指数 (BMI)、腹围、颈围和经高度校正后的颈围 [(测得的颈围/5.5×身高+31)×100] (身高以m为计量单位)[19],于傍晚和早晨测量血压 (Omron 711 Automatic IS; Omron; Matsusaka, Japan)。对照组每位受试者也提供一份病史,并由医师 (K.M.P) 进行临床检查,也进行ECG检查并抽血作S-TSH检查。AF组持续记录6.0~8.9 h,而对照组记录5.1~8.6 h。除非安眠药是受试者在家中的常用药,否则在测试期间不得使用。

睡眠实验室的工作人员是一位受过训练的护师(AF组) 和一位受过训练的医师 (K.M.P.) (对照组)。AF组成员于2001年6~9月进睡眠实验室,而对照组 成员于2002年1~6月进睡眠实验室。

睡眠问卷

所有受试者均填一份睡眠问卷,在定义SAS方面使用下列提问:白天你是否觉得疲倦;白天你是 否想睡觉;在睡眠时是否打鼾;在睡眠期间你是否有呼吸暂停。受试者用下述5个评分的选项来回答问 题:(1) 从来没有或每月少于1次;(2) 每周少于1次;(3) 每周1~2日/夜;(4) 每周3~5日/夜;(5) 每日/夜或几乎每日/夜。对提问1、2、3、4、5分别予以评分。将AI ≥5+AHI≥15和至少1次最小分数为3分者定义为SAS。我们将在以后文章详细 报道整个问卷的结果。

统计方法

比较AF组与对照组的数据。进行睡眠记录的当天的年龄作为其年龄数据。用 x±s 表示连续变量值,用比例表示分类变量值。用SPSS 10.0版本 (SPSS;Chicago, IL) 作数据分析。用t检验作连续变量比较,c 2检验作分类变量比较;Logistic回归分析判断组间 的变量关系。结果用95%CI和比值比 (odds ratio, OR)表示。对于所有检验以双侧P<0.05定义为差异有显 著性意义。

伦理

当地伦理委员会批准此项研究,所有受试者签署知情同意书。

结  果

研究群体的特征

AF组从最后一次至JCH就诊到进行睡眠记录日之间的平均时间为 (24±4) mo。AF组在睡眠记录时,39例 (66%) 用b-阻滞剂,20例 (34%) 用氟卡尼,4例 (7%) 用胺碘酮,4例 (7%) 用地高锌,1例 (2%) 用硫酸奎尼丁,18例 (31%) 用华法林。所有对照组受试者为窦性节律,S-TSH正常,临床上甲状腺功能正常。

表1 显示了参与者的一般特征。同男性一样,女性AF组的颈围和经身高校正后的颈围较对照组 高。但由于受试者较少,女性AF组与对照组的颈围及经身高校正后的颈围无显著差异。

男性中,在控制BMI和腕围的可能混同因素后,AF组的颈围仍较对照组高 (表2)。用经身高校正后颈围代替颈围 (未提供数据) 作Logistic回归分析,结果无改变。颈围>40.0 cm和AHI≥15的男性患AF的危险性增加 (OR为1.6),但由于受试者数量少 (AF组9例,对照组6例),差异无显著统计学意义 (P=0.42)。

睡眠记录

所有睡眠记录技术上是有效的。在进行睡眠记录期间,AF组2例 (3%) 和对照组2例 (3%) 用了安眠药。AF组所有病例和对照组除2位受试者 (AI≥5+AHI≥15) 外的所有病例均符合SAS问卷标准。

表3 显示了睡眠记录结果,两组无明显不同。AF组中到重度SAS的比例是对照组的两倍多 (11.9% 对5.4%),但因为受试者数量少 (AF组7例,对照组3例),差异无显著性意义 (P=0.22)。

将男性和女性SAS的患病率分开进行检测对结果无影响。图1 显示了研究组的呼吸事件指数。

睡眠问卷

表4 显示,与对照组相比,AF组内更多患者整天 (或几乎整天) 疲乏、嗜睡,或整夜 (或几乎整夜) 睡眠时有呼吸暂停。将男性和女性的数据分开检验(数据未提供),对结果无影响。如果在分析所有 数据时排除了3例没有对照受试者的AF病例,所有的结果均无影响 (表1~4)。

讨  论

据我们所知,这可能是首次报道孤立性AF患者中SAS的患病率。采用与最近一篇研究报道 [20]相同的诊断SAS的临界值,AI≥5+AHI≥15,孤立性AF 的SAS患病率为32%,高于普通人群中的调查结果[3] 。在一项人群研究中,Sj鰏tr鰉等[21]报道,男性高血 压患者有31%伴睡眠呼吸紊乱。本研究不排除在参加研究前刚作血压测量的受试者。事实上给AF组设 定一个临界值非常困难,因66%的AF患者使用b-阻滞剂。如果选择基于血压测量,一些受试者可能被 划作为高血压而被排除。毕竟AF病人于1999年在JCH曾至少测量过1次血压,并且我们在当时要求血 压平均值低于140/90 mmHg。在进行研究实验时各研究组的血压水平是相同的。尽管我们确实发现AF 病人的SAS患病率高,但迄今群体的研究尚未标准化,故如果没有自己的对照组便无法进行直接比 较。而且,对照组没有一例早期诊断的SAS,AF组仅1例早期诊断病例,这提示有一些SAS病例未 获诊断。

对照组中SAS的患病率为29%,这也是较高的。寄给对照组候选人的信,43%无答复。本研究 未再尝试去收集这些未答复者的数据。有可能对照组被偏向于认为是打鼾者或是有睡眠呼吸暂停症状 者。此外,对照组也像AF组一样包含有未获诊断的高血压病例。在寄给AF患者的信中,99%回复, 其中69%适合的候选人参加了睡眠记录,故AF组的数据较对照组更可靠。因此,本研究的主要发现是 对相当大数量孤立性AF和SAS病例的描述。

本研究采用AutoSet Portable II Plus仪作睡眠记录,Bradley等[17] 和Gugger[16] 认为该AutoSet对SAS诊断很有用,并且与多导睡眠描记法有良好的相关 性(r=0.85~0.95)。AutoSet的敏感性高 (97%~100%),但特异性稍低 (77%~92 %),这提示一些分类为SAS的受试者可能是假阳性,这可能是导致本研究SAS 患病率高的部分原因。脑电图 (EEG) 能够用睡眠时间代替研究时间来划分睡眠呼吸暂停事件,但本研 究采用的仪器中无EEG,如使用EEG将可增加睡眠呼吸暂停评分的可靠性。

在考虑可能存在的混同因素后,男性AF受试者颈围明显高于对照组。据我们所知,这是一个新发 现,并且从本研究起初假设的观点 (即SAS是AF的一个危险因素) 来看是有意义的,因为颈围增加已被提出作为OSA的一个比其他临床指标更好的特征 [22,23]。测量颈围很简单,工作人员采用同样的仪器, 用同样的方法训练,测量的精确位置预先统一,所以结果可靠。

尽管本研究AF组SAS患病率高,但建议所有孤立性AF病例进行睡眠研究或许为时过早。然而, 我们相信本研究的发现将促进对AF病人进行SAS症状的筛查,并选择部分患者进行睡眠检查。值得一 提的是,本研究并没有显示SAS并非更常见于AF病人。相反,本研究对颈围这一特征的发现和睡眠问 卷的结果提示本研究起初的假设值得进一步研究。

由于在研究前对AF组进行心血管检查太复杂,所以本研究采用医院记录来确定AF病例是否属于孤 立性。在1999年被认为是孤立性AF的8例患者于1999年后诊断患上某种心血管疾病或糖尿病。由于 本研究无法知道他们在1999年时是否确实患了孤立性AF还是某种未获诊断的疾病,因此不得不对研究 对象也进行该情况的推测。一位专家于1999年在JCH曾检查过AF受试者,并且作了所有临床必要的 检查;一位医师在睡眠记录时检查对照受试者。因此,我们认为从临床上看,该AF组代表孤立性AF, 而对照组代表健康者。当然,许多诊断为孤立性AF者在以后可能患上其他疾病。

1999年从JCH所有治疗病人病历中系统地找出AF病例,当时使用的是不完善的国际疾病分类第10 修订版。但本研究可能不会漏掉任何AF病例,因为不像其他AF类型,孤立性AF病人没有许多诊断 码。JCH是为264 000人口服务的医院中惟一有心脏科专家和24 h AF电复律设备的医院。1999年,在JCH所在的地区,AF电复律是转成窦性心律的一线 治疗手段。在芬兰,初级保健中心通常不提供AF电复律,而是将AF病人转到医院。JCH地区同样采 用该标准程序。我们认为,在我们医院治疗的AF患者能较好反映总体AF。由于本实验以男性为主,所 以统计得出的结果对女性意义较小。

以下原因促使我们进行本研究:(1) 约12%~30%的AF病人为孤立性AF;(2) 睡眠呼吸暂停和AF的患病率均随着年龄的增加而升高;(3) 睡眠呼吸暂停和AF患病率男性较高;(4) 睡眠呼吸暂停是心律失常发病的一个潜在危险因素[1,3,6,8] 。关于睡眠呼吸暂停与AF之间的联系研究甚少。Mooe等 [14] 在对冠心病患者的研究中发现,氧不饱和指数≥5与冠状动脉搭 桥术后并发AF有关。他们认为,通过积极诊断和治疗呼吸紊乱可以减少AF的发生率。

睡眠呼吸暂停易于发生AF的可能机制包括:血流动力学改变,低氧血症和自主神经系统平衡发生 变化[4,14]。典型的睡眠呼吸暂停有周期性心率变化: 呼吸暂停和低氧血症诱发心动过缓,接着在呼吸暂停后的高通气过程中发生心动过速。迷走兴奋似乎 是引起睡眠呼吸暂停时心动过缓的原因,因为阿托品可预防此心动过缓 [8]。迷走兴奋缩短心房的不应期,因而易发生AF [24]。睡眠呼吸暂停中的睡眠觉醒与交感兴奋有关,并引起血压升高、自动症、触发 激动和心肌小折返[26],从而成为心律失常的刺激因 素。睡眠呼吸暂停因而导致自主神经系统过劳。已有证明显示,通过增加自主神经系统的放电可引起 AF[13]。睡眠呼吸暂停也可导致心脏结构改变:右心 室扩张和肥厚、左心室肥厚和左右心房扩张[27] 。AF中已证明有心房组织的显微镜下和电生理改变[28~32] ,但在睡眠呼吸暂停中这些改变仍有待检查。必须注意的是,最近睡眠呼吸暂停已被作为高血压的一个 危险因素[21,33],而反过来,高血压又是AF的一个危险 因素[1]

总之,本病例对照研究显示,AF患者与仔细挑选出的对照受试者有类似的高OSA患病率,未能 证明OSA是AF的一个危险的假设。然而,在AF病人中,众所周知引起OSA的危险因素(颈厚、白天 疲乏和睡眠期间可见的呼吸暂停)有更高的发生率,这表明其相互关系需进一步研究。

(区景松 译)

参 考 文 献

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【英文原件请参阅 Chest, 2004; 125: 879-885】