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嗜酸性粒细胞性支气管炎患者慢性气道阻塞的形成 —— 一项前瞻性随访研究

Sung-Woo Park, MD; Young Mok Lee, MD; An Soo Jang, MD; June Hyuk Lee, MD; Young Hwangbo, MD; Do Jin Kim, MD; and Choon-Sik Park, MD

目的:嗜酸性粒细胞性支气管炎 (EB) 表现为慢性咳嗽和痰中嗜酸性粒细胞增多,而无气流受限或支气管高反应性。它的远期临床病程不清楚。本研究旨在评价EB复发的频率及其是否会 发展为慢性气道阻塞。

设计:前瞻性分析。

方法:在48个月内对36例受试者的咳嗽严重程度、FEV 1、FEV1下降20%的乙酰胆碱激发浓度和痰中嗜酸性粒细胞百分率等指标进行系列检测。所有受试者均吸入皮质类固醇激素,直到 咳嗽消失为止。

结果:在24例接受随访的受试者中,5例 (21%) 在第一次EB发作被控制后的4~6个月内复发 (复发性EB),其中3例FEV1呈进行性下降,降低幅度大于20%,包括1例在第9个月时 发展为哮喘。19例未再出现咳嗽 (非复发性EB),并且未出现FEV1进行性下降 (即降低幅度不大于20%),但其中有10例在4 ~ 24个月内再次出现痰嗜酸性粒细胞增多。在研究的第9和第12月,复发性EB组的FEV 1均值明显低于非复发性EB组 (P < 0.01)。

结论:反复发作的EB与慢性气流阻塞 (包括哮喘) 的形成有关。

关键词:哮喘 (asthma); 支气管炎 (bronchitis); 慢性气流阻塞 (chronic airflow obstructive); 嗜酸性粒细胞 (eosinophil); 痰 (sputum)

哮喘是慢性嗜酸性粒细胞性气道炎症,并有气道内肥大细胞和T淋巴细胞数的上升,这种炎症导致 可逆性气流受限和支气管高反应性 (bronchial hyper-reactivity, BHR)[1]。但是,有一组定义不很清楚的患者,他们具有相似程度的嗜酸性粒细胞气道炎症, 但气流正常,并且没有BHR的表现[2]。嗜酸性粒细 胞性支气管炎 (eosinophilic bronchitis, EB) 是引起慢性咳嗽综合征的常见原因之一[3~6]; 另外,依据气道炎症模式和对吸入类固醇反应的相似性 [2,4,7],以及EB在腺苷单磷酸激发下BHR发生频率低于哮喘的事 实[7,8],EB可以被看作是轻度的哮喘。气道前列腺 素D和组胺的水平不同,可能决定了EB和哮喘气道反应性的差异 [9]。EB之所以不出现BHR,可能是其气道平滑肌中的肥大细胞数量与哮喘相比仍处于正常 范围之内[10]。然而,由于人们对于EB远期自然病 程还没有进行评估,因此,将EB看作是轻度哮喘这一概念尚需证明。我们先前对3例EB患者的研究 发现,在6个月的随访期内,与EB相关的咳嗽复发伴随痰中嗜酸性粒细胞百分率的升高 [5]。Hancox等[11] 对 9例EB患者在诊断后5~10 y时进行回顾性分析,结果有1例出现轻度哮喘的临床症状,但无肺 功能实验的客观依据。

痰中嗜酸性粒细胞增多并不是哮喘和EB特征性的指标,部分无哮喘病史的COPD患者有痰中嗜酸 性粒细胞增多[12]。另外,由于有1例EB患者出现了不 可逆性气流阻塞,EB也可能是COPD的早期表现[13] 。这些结果均提示EB可发展为COPD。为了回答这些问题,有必要对更多EB病例的临床和生理指标进行 前瞻性地随访监测。据此,我们对EB患者检测了48个月观察期内的咳嗽严重程度、支气管扩张剂使 用前后的FEV1、FEV1下降20%的乙酰胆碱激发浓度 (provocative concentration of methacholine causing a 20% fall in FEV1, PC20) 和痰中嗜酸性粒细胞百分率的变化等指标,以评估有多少EB患者属于复发性者,并 判断是否会出现慢性气道阻塞 (包括哮喘) 的临床表现或功能性改变。

材 料 和 方 法

单纯慢性咳嗽超过4 wk的患者被基层医院的医师介绍转诊到我们的三级大学医院,他们没有接受 吸入或全身类固醇激素治疗。在就诊的第1天,通过使用医师制定的调查表采集临床病史 [14],进行胸片检查和空气过敏原检测,抽血进行血细胞分类计 数和总IgE测定;然后,受试者在高张生理盐水气雾剂的作用下采集诱导痰 [15]; 在第2次就诊时测量PC20。EB的诊断标准如下:(1) 在普通的后前位胸片上,肺实质无异常改变;(2) FEV1%和FVC > 75%预计值,短效支气管舒张剂试验阴性 (FEV1增加 < 15%); (3) 无气道高反应性 ( > 8 mg/mL PC20); (4) 痰中嗜酸性粒细胞增多 ( > 3%)。确诊EB的患者吸入两种皮质类固醇激素中的一种 (布德松800 mg/d或等效剂量的氟替卡松)。如果咳嗽完全消失达2 wk,即停止使用吸入激素。在随访期内的第1、2、4、6、9、12、18、24、30、36和48个月等时间点以 及咳嗽复发时进行体格检查和实验室检查。在随访期的第2年中,于患者无咳嗽时再次测定PC 20。研究方案经Soonchunhyang大学医院伦理委员会批准, 每个受试者均签署书面知情同意书。

研究步骤

根据咳嗽发作的频率和严重性对咳嗽的严重程度进行评分:无咳嗽 (0分); 不是每天都咳嗽,且不影响白天活动 (1分); 影响白天活动 (2分); 每日都有咳嗽,且影响白天活动 (3分); 每日都有咳嗽,且影响睡眠 (4分)。咳嗽获得控制的定义为评分小于1分。用密闭式园筒状肺量计 (SensorMedics Vmax 22; SensorMedics; Yorba Linda, CA) 测定肺通气功能。支气管舒张剂试验阳性的定义为吸入沙丁胺醇2喷 (100 mg/喷) 使FEV1增加 > 15%。PC20的测定采用Juniper等[16] 的方法。过敏体质采用皮肤针刺试验进行测定,包括尘螨、猫毛、犬毛、真菌、蟑螂、草、 树和豚草属花粉 (Bencard; Brentford, UK) 等48种吸入性过敏原,风团大小等于或大于组胺对照组者视 为阳性。外周血白细胞总数和分类计数采用GEN-S系统 (Beckman Coulter Corporation; Miami, FL) 自动分析。放射免疫方法测定IgE。参考Pin等[15] 的方法吸入逐渐提高张力的高张盐水 (3%、4%和5%) 气雾剂产生诱导痰,然后依据Pizzichini等[17] 的方法处理新鲜痰。简述如下:痰与0.05%的二硫苏糖醇 (Sputolysin; Calbiochem Corporation; San Diego, CA) / 磷酸盐缓冲液按1∶8的容积比混合,以处理痰中不透明和凝胶状的部分;混合物经48 mm孔径的尼龙网 (BNSH; Thompson; Scarborough, ON, Canada) 过滤;均匀的痰标本在细胞离心机下离心,然后用Diff-Quik溶液 (American Scientific Products; Chicago, IL) 染色。锥虫蓝拒染试验检测活细胞数。两位研究者每人分类500个细胞,测定痰标本中的鳞状细胞 数是否小于10%。当痰中的鳞状细胞数小于10%时,可认为该标本适合下一步分析。

数据分析

临床和生理学资料用x- s表示。组间差异采用适用于连续性资料的非参数性Kruskal-Wallis H 法进行检验;若有差异,采用Mann-Whitney U法比较两组间的差异。采用Logistic回归法寻找影响咳嗽复 发的因素。采用变量重复测定分析法对复发性EB组 (RG) 和非复发性EB组 (NRG) 的FEV1随时间而发生的变化进行比较,资料不全的患者不进入本项分 析。采用Fisher精确检验法评价FEV1下降幅度大于 20%者的比例与不同病例组的关系。显著性差异标准为P < 0.05。所有统计学分析采用统计程序 (SPSS/PC+; SPSS; Chicago, IL) 来完成。

结  果

临床特征

在因慢性咳嗽而被介绍转诊的患者中,有36例诊断为EB。这些研究对象的临床特征见表1。其年 龄在20 ~ 60岁之间。初次就诊时的咳嗽评分为3 ~ 4分。咳嗽持续的时间为1~18个月。13例有过敏体质,其中11例对 D farinae D pteronyssinus过敏,1例对曲霉菌过敏,1例同时对艾属植物和豚草属花 粉过敏。对艾属植物和豚草属花粉均过敏的患者其咳嗽症状与产花粉的季节无关。所有受试者FEV 1和FVC的基线值均 > 75%预计值,使用支气管舒张剂后FEV1%增加 < 15%。PC20除1例为12.9 mg/mL外,其余均 > 25mg/mL。

随访期内EB的临床病程

接受吸入类固醇激素的受试者在2个月内75%的人 (27例) 咳嗽症状消失,而4个月内所有受试者的咳嗽症状均消失 (图1)。在随访期内进行了肺功能实验和症状评分的受试者人数在第6、12、24、36和 48月时分别为24、24、8、6和2人;另外,在相应时间点上,分别从20、12、6、4和2位受试 者获得合格痰液进行分析。5例患者出现EB复发,其特点为咳嗽评分 > 1和痰嗜酸性粒细胞数 > 3%,其中4例在第4个月复发,1例在第6个月复发 (复发性EB组,RG 组) (图2无尾箭头所指处)。有3例复发患者分别在第9、18和24个月再次复发 (图2箭头所指处)。在第9个月再次复发的患者伴随哮喘症状,且FEV 1降低到55%预计值。另2例患者在第2次复发后的6和24个月的随访期内未再出现复发 (图2)

19例受试者在随访的6 ~ 48个月期间内未再出现咳嗽 (非复发性EB组,NRG组),但有10例患者在首诊时的咳嗽症状被控制后再次出现痰嗜酸性粒细 胞 > 3% (表1)。另外12例在研究开始后的4个月内失访,他们最后就诊时的症状评分为0分。除年龄 不同外,他们的人口统计学和生理学参数与另外两组一致 (表1)。RG组的平均年龄高于失访组 (DG组,P < 0.05)。采用Logistic回归分析发现,性别、年龄、过敏体质、首次咳嗽评分、首次痰嗜酸性粒 细胞数百分率和吸烟等变量对EB复发都不具备有意义的预测价值。

首次痰嗜酸性粒细胞数百分率在各组之间并无差异。RG、NRG和DG各组在随访的第1个月内痰嗜 酸性粒细胞数百分率显著降低;同时,3组患者咳嗽的严重程度也显著减轻 (表1)。在RG组中,1例59岁的不吸烟患者在随访的第9个月出现哮喘症状, 伴有FEV1显著降低 (图2空心箭头)。该患者在本次研究前已持续咳嗽2个月,无过敏体质,开始吸入 类固醇激素后能很好地控制咳嗽,在随访的第1个月痰嗜酸性粒细胞数百分率降低至 < 3%。该患者在本次研究的第4个月咳嗽复发,同时伴有嗜酸性粒细胞 数百分率升高至16.5%,吸入类固醇激素再次控制了咳嗽。然而,患者在随访的第9个月出现喘息性呼 吸困难,伴有FEV1降低至55%预计值,支气管舒 张试验阳性 (增加18%)。重新吸入类固醇激素后,哮喘症状缓解,FEV 1升高,痰嗜酸性粒细胞数百分率降低。在5例复发性EB患者中,3例 (包括1例出现哮喘症状的患者) 出现渐进FEV1降低 > 20%,而19例非复发性EB患者未出现渐进FEV1降低 > 20%。 FEV1降低 > 20%例数在RG组和NRG组之间差异有统计学意义 (P<0.01) (表2)

RG组和NRG组FEV1随时间推移而发生变化的比较

我们比较了RG组和NRG组FEV1在随访期内随 时间推移而发生的变化。采用变量重复测定分析法研究发现,就FEV 1而言,随访时间 (mo) 与不同组别 (RG和NRG组) 这两个变量之间存在着显著的关联 (P=0.029)。在本研究的第9和第20个月, RG组的FEV1均值明显低于NRG组,而首次就诊时两组 的FEV1均值基本一致 (P < 0.01)。这些结果提示复发性EB与气流率的逐渐降低相关。我们在本研究的 第2年内,于患者没有咳嗽时再次测定了19例受试者的PC 20,包括5例RG组中的4例 (排除1例有哮喘症状者),结果PC20均 > 25 mg/mL。

讨  论

在本研究中,5例受试者 (21%) 在停用吸入类固醇激素后的4个月内EB复发,而且其中的2例多 次复发。提示停用吸入类固醇激素后的4个月内,一小部分EB患者复发,而且,出现反复复发者相对 比较多。另外,1例复发的EB患者在第1次复发的5个月后出现典型的哮喘症状和生理学变化。Hancox 等[11] 回顾性追踪12例EB患者达5~10 y,发现有1例出现哮喘的临床症状,但未经肺功能测定的客观 依据证实;他们也观察到4例由胃食管返流、后鼻道分泌物下滴和支气管扩张,而不是由复发性EB导 致的咳嗽复发。Puolijoki等[18] 报道慢性咳嗽综合征患者中的16%在平均4.4 y的随访期内转变为哮喘,但他们没有分析痰细胞成分,因而不清楚在他们的 研究中有多少EB患者。虽然在本研究中受试者的失访率较高,但就我们所知,这是第一个前瞻性地通 过记录和分析痰液和肺功能指标变化,来观察EB患者的复发情况和EB患者发生哮喘状况的研究工作。

嗜酸性粒细胞性气道炎症与EB的咳嗽严重程度密切相关 [19]。在本研究中,当吸入类固醇激素后,咳嗽严重程度和嗜酸性粒细胞数百分率在第1个月随 访时同时降低,提示咳嗽减轻与痰中嗜酸性粒细胞数的降低密切相关。但是,咳嗽与痰中嗜酸性粒细 胞数的这种关系与我们的部分资料有矛盾。NRG组中10例患者在随访的第4 ~ 24个月内重复出现无症状的痰嗜酸性粒细胞增多 ( > 3%),他们不需要吸入类固醇激素以控制痰嗜酸性粒细胞增多,提示嗜酸性 粒细胞性炎症并不总是与EB患者的咳嗽症状相关联。鼻息肉患者下呼吸道症状与气道嗜酸性粒细胞 数增多的关系与上述相同[20],这些患者具有与哮喘 患者类似的气道高反应性和嗜酸性粒细胞性支气管炎症,但无下呼吸道症状。结合我们的研究,提示咳 嗽症状除了与气道嗜酸性粒细胞数增多有关外,还是其他多种因素共同作用的结果。

考虑到痰中嗜酸性粒细胞数增多能很好地反映嗜酸性粒细胞性气道炎症,而这种气道炎症又是决定 哮喘病情严重程度和COPD患者气流受限程度的一个重要因素 [19~22],受试者中具有复发性嗜酸性粒细胞性气道炎症的患者在复发期其FEV 1可能会降低。我们观察到在首次就诊时RG组和NRG组的FEV 1基本一致,而就FEV1而言,随访时间 (mo) 与不同组别 (RG和NRG组) 这两个变量间存在着显著的关联 (P < 0.05),RG组的FEV1均值在第9和第12个月明显低 于NRG组者 (P < 0.01) (图3)。5例复发性EB患者中有3例出现渐进性FEV1 降低 > 20%,而19例非复发性EB患者中没有出现进行性FEV 1降低 > 20%的患者 (P < 0.01) (表2),提示复发性EB与气流率的进行性恶化相关联。基于这些发现,人们应该考虑到一 部分复发性EB患者的病变中可能包含有哮喘或喘息性支气管炎的成分。因为本研究中RG组的患者均不 吸烟,所以,吸烟不是他们在随访期内出现FEV1 恶化和痰嗜酸性粒细胞数增多的原因。由于有人曾观察到在不吸烟的稳定期COPD患者中有痰嗜酸性粒细 胞数增多者[22],故我们不能排除本研究中的RG组患 者具有慢性支气管炎的病变成分。

人们已经充分证明,哮喘患者的BHR与气道嗜酸性粒细胞数增多明显相关 [23]。在本研究中,我们在随访的第2年内对所有受试者的PC 20进行测定,结果均 > 25mg/mL。目前不清楚为什么EB患者不存在气道高反应性。形态学和细胞学分析揭示,哮喘和 EB的基底膜厚度以及嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞的数量等都无显著区别 [10]。另外嗜酸性粒细胞性激活因子、趋化因子、T细胞激活标志和呼 出气体中NO等指标在这些人群中也无差异[24,25] 。惟一的区别是哮喘患者平滑肌层中肥大细胞的浸润显著高于EB和正常对照组。因此,平滑肌中肥大细胞 的缺乏也许是EB患者不发生气道高反应性的重要原因 [10]。与慢性支气管炎相似,缺乏嗜酸性粒细胞介导的脱颗粒也可能是EB不发生BHR的原因之一。对 于慢性支气管炎,黏膜层嗜酸性粒细胞的浸润数量与哮喘相似,但在气道中发生脱颗粒的细胞数 较少[26]。EB痰中白三烯和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 水平与哮喘相似,提示EB气道脱颗粒程度与哮喘无差异。

总之,大多数的EB患者临床预后较好,不出现复发,但是,部分患者出现痰嗜酸性粒细胞增多 和咳嗽复发。随访观察12个月以上,复发性EB的FEV1 均值明显低于非复发性EB。基于此,反复发作的EB可能是慢性气道阻塞形成的危险因素之一。

(谢俊刚 译;徐永健 校)

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【英文原件请参阅 Chest, 2004; 125: 1998-2004】

 
     
       




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