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1型嗜人类T淋巴细胞病毒关联性细支气管炎与弥漫性全细支气管炎的临床相似性及差异性

Jun-ichi Kadota, MD, PhD; Hiroshi Mukae, MD, PhD; Takeshi Fujii, MD, PhD; Masafumi Seki, MD, PhD; Kazunori Tomono, MD, PhD; and Shigeru Kohno, MD, PhD, FCCP

目的:1型嗜人类T淋巴细胞病毒 (HTLV-1) 关联性细支气管炎与弥漫性全细支气管炎可能存在重叠。我们研究能否通过比较其临床特征和大环内酯类药物长期治疗的疗效,来鉴别这两种 疾病。

病例与方法:58例日本患者,其中HTLV-1关联性细支气管炎15例,弥漫性全细支气管炎 43例。我们采用弥漫性全细支气管炎的临床标准,包括CT扫描和支气管肺泡灌洗液 (BAL) 检查的结果,对两种疾病进行临床比较;对病人经大环内酯类药物长期治疗前后的肺功能、血 气和冷凝集试验 (CHA) 水平进行评估;采用流式细胞仪检测HTLV-1关联性细支气管炎或弥 漫性全细支气管炎病人BAL液内T细胞的白介素2受体 (IL-2R) 表达。

结果:除了HTLV-1关联性细支气管炎病人BAL液中IL-2R阳性细胞比例较高外,两组病人 的临床表现、实验室检查、X线检查和细菌学特征均非常相似,组织学特征也非常相似。大 环内酯类药物的长期治疗对HTLV-1关联性细支气管炎病人的Pao 2、FEV1和CHA改善的程度低于对弥漫性全细支气管炎病人治疗后所取得的结果。具有高IL-2R水平的HTLV-1关联性细 支气管炎病人经治疗后Pao2和FEV1 未发生改变。

结论:两种疾病的临床病理特征非常相似,提示弥漫性全细支气管炎是HTLV-1感染的一种慢 性肺部表现。但是根据大环内酯类药物的疗效不同和肺内表达IL-2R的活化T细胞数量的不同, HTLV-1关联性细支气管炎可能与某些不同于弥漫性全细支气管炎的疾病状态有关联。

关键词:支气管肺泡灌洗液 (BAL); 细支气管炎 (bronchiolitis); 弥漫性全细支气管炎 (diffuse panbronchiolitis); 1型嗜人类T淋巴细胞病毒 (human T-cell lymphotropic virus type 1); 白介素2受体 (interleukin-2 receptor); 大环内酯类抗生素 (macrolide antibiotic)

弥漫性全细支气管炎主要累及呼吸细支气管,引起严重的阻塞性呼吸系统疾病,而且几乎仅见于 日本[1]。该病的预后很差。1983年,患者的5和10 y生存率分别为62.1%和33.2%,但是长期采用红霉素治疗已使10 y生存率提高至90%以上[2]。一些报道[3~5] 提出,细支气管炎的发病与类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis, RA) 有关联。RA关联性细支气管炎与弥漫性全细支气管炎的临床特征非常相似。 然而,尽管两种疾病的组织学所见也大体上相似,但有些特征存在差异 [4,5]。RA关联性细支气管炎用红霉素长期治疗的疗效要逊于弥漫性全细支气管炎 [5]

另一种细支气管炎与1型嗜人类淋巴细胞病毒 (human T-cell lymphotropic virus type 1, HTLV-1) 感染有关联。HTLV-1逆转录病毒参与成人T细胞白血病和各种器官非肿瘤性炎症疾病的发病机制。这些疾 病包括HTLV-1关联性脊髓病/热带痉挛性下身轻瘫、HTLV-1关联性葡萄膜炎、关节病、Sjogren综 合征和肺脏疾病[6]。有关HTLV-1感染时的肺受累情 况,HTLV-1关联性脊髓病/热带痉挛性下身轻瘫和葡萄膜炎的病人、或无症状携带者,通常有以T淋 巴细胞性肺泡炎或淋巴细胞性间质性肺炎为特征的肺部并发症 [7,8]。有人认为,免疫学机制在HTLV-1感染病人T淋巴细胞性肺泡炎的发病中起重要作用。这 是因为,CD8+ T细胞的细胞毒性免疫反应可能是肺部受累的原因[9] ,而且,在HTLV-1关联性脊髓病/热带痉挛性下身轻瘫病人的血循环中,已发现对 HTLV-1 pX区具有特异性的CD8+细胞毒性T细胞 [10]。HTLV-1 tax (由HTLV-1前病毒基因组的pX区编码) 可诱导宿主细胞基因的表达,包括白介素 (IL) -2、IL-2受体a [IL-2R a (CD25) ]和许多其他细胞因子的基因,以及HTLV-1基因 [11,12]。在此背景下,我们已证实HTLV-1携带者的BAL液中,存在高水平的可 溶性IL-2Ra和高百分比的CD3+ CD25+细胞,而且它们与肺部病灶中的 tax信使RNA表达相关[13]。但是,这些肺部受累病人大多表现为亚临床症状,主要通 过BAL检查方可作出诊断。

日本的一项全国性组织学研究[14],观察了32例 具有慢性肺部疾病症状的HTLV-1携带者的病理特征,结果显示,72%的病人细支气管受累 (而非间质受累),包括9例弥漫性全细支气管炎,14例慢性 细支气管炎。慢性细支气管炎的病理学特征为小支气管和膜性细支气管的淋巴细胞性炎症,伴或不伴 周围肺实质的纤维化改变。这些慢性细支气管炎病人中,无一例有泡沫细胞,该细胞通常为弥漫性全 细支气管炎病人的特征性改变[14]。Ono等 [15] 在43例成人T细胞白血病患者中,发现3例有弥漫性全细支 气管炎肺部并发症。这些观察结果表明,细支气管炎是HTLV-1关联性慢性肺部疾病 (即HTLV-1关联性细支气管炎) 的一个典型特征,且HTLV-1关联性细支气管炎与弥漫性全细支气管炎重叠。因此,我 们对这两种疾病能否被鉴别进行了评估。我们依据临床特征,包括BAL液内淋巴细胞的IL-2R表达及 大环内酯类药物长期治疗的疗效,对这两种疾病进行了比较。

材 料 和 方 法

研究人群

在受试的58例日本病人中,15例为HTLV-1关联性细支气管炎,43例为弥漫性全细支气管炎。所 有病人都签署了参加研究的书面知情同意书,研究得到长崎大学医院伦理委员会的批准。弥漫性全细 支气管炎根据日本厚生劳动省1995年制定的下列临床标准来诊断:(1) 症状包括慢性咳嗽、咳痰和劳力性呼吸困难;(2) 体征包括胸部听诊可闻及粗的湿啰音、干啰音或哮鸣音;(3) 放射学检查显示双肺小结节影,以下肺野为主,经常伴有肺过度充气;所有 病人都行胸部CT扫描;分布于小叶中心的高密度小圆形影、高密度分枝状线性阴影和周围肺野低密度 阴影十分有助于诊断[16] ;(4)肺功能检查示,FEV1< 70%预计值,血气检查Pao2 < 80 mmHg;(5) 冷凝集试验 (cold hemagglutinin, CHA) 的滴度升至 64 (26)或更高;和 (6) 病人既往或当前患有慢性副鼻窦炎。有HTLV-1感染的病人,如果未曾暴露于有机或无机 灰尘,或无引起细支气管炎药物的应用史,则作为HTLV-1关联性细支气管炎患者而被纳入研究。患有 结缔组织病或可引起细支气管炎的其他慢性肺部疾病的病人则予以排除。患有其他阻塞性肺部疾病如慢 性支气管炎、支气管哮喘、慢性肺气肿和囊性纤维化的病人也予排除。15例HTLV-1关联性细支气管 炎病人中的5例、43例弥漫性全细支气管炎中的18例接受了病理组织学检查。弥漫性全细支气管炎的 特征性改变包括:主要在呼吸细支气管和邻近小叶中心区有淋巴细胞和浆细胞聚集,在呼吸细支气管 壁、相邻肺泡管和肺泡内有泡沫巨噬细胞和淋巴样细胞浸润。采用弥漫性全细支气管炎的临床诊断标 准,通过观察大环内酯类药物长期治疗的疗效以及BAL液中淋巴细胞IL-2R的表达水平,对HTLV-1关 联性细支气管炎与弥漫性全细支气管炎的临床特征进行比较。

HTLV-1感染

采用明胶颗粒凝集试验 (Serodia-HTLV-1; Fuji Rebio; Tokyo, Japan) 及免疫印迹法检测血清学是否阳性。测定外周血淋巴细胞的HTLV-1前病毒 DNA单克隆整合。这项检测证实,在15例HTLV-1关联性细支气管炎病人中,3例为慢性成人T细胞白血 病,其余为HTLV-1携带者。弥漫性全细支气管炎病人的HTLV-1血清学检查全部为阴性。

治疗

确定诊断后,病人采用小剂量14元环大环内酯类抗生素 (14-membered ring macrolide antibiotics) 治疗。各有4、4和7例HTLV-1关联性细支气管炎病人, 30、7和6例弥漫性全细支气管炎病人分别采用了红霉素 (600 mg)、罗红霉素 (150 mg) 或克拉霉素 (200 mg) 治疗,每日1次。14元环大环内酯类药物,除红霉素外,具有相似的临床疗效 [17,18]。对那些在入选本研究前出现肺炎或慢性疾病急性加重的临床症 状或放射学表现的病人,给予相应抗生素治疗。因此,入选病人在研究前1个月内,无一例发生急性 肺部感染。病人在整个研究期间,除了疾病急性加重时接受短期抗生素治疗之外,未接受过任何其他 的药物治疗。

BAL和流式细胞仪检查

为了检测肺T细胞IL-2R的表达,对13名健康志愿者、所有HTLV-1关联性细支气管炎病人和23 例弥漫性全细支气管炎病人,在研究开始时 (接受大环内酯类药物治疗前) 采用前述的标准测定方法 [19] 进行BAL和流式细胞仪的检查。简言之,BAL时滴注50 mL生理盐水,共4次。BAL液经过2层纱布过滤,在4 ℃下500 g离心10 min。细胞用磷酸盐缓冲盐水 (phosphate-buffered saline, PBS) 洗涤2次,然后,将细胞混悬在10%的热灭活胎牛血清中,置 于塑料瓶内,在37 ℃含湿化的5% CO2气体中孵育90 min,以去除肺泡巨噬细胞。将细胞在4 ℃下500 g离心5 min,弃上清液,再次将细胞悬浮在PBS液中。以PBS液洗涤细胞2次,用100 mm的尼龙过滤网进行过滤,将细胞浓度调到1×106 个细胞/mL。用锥虫蓝分离试验鉴定活细胞数,活细胞数占非粘 壁细胞数的90%以上。收集活细胞用于流式细胞仪检测。在进行流式细胞仪分析时,使用的单克隆抗 体为异硫氰酸盐荧光素-结合抗CD25 (即IL-2Ra) 和藻红蛋白-结合抗CD3 (即Leu 4) (Becton Dickinson; Mountain View, CA)。将每种单克隆抗体 (5 mL) 置入12 mm×15 mm的聚苯乙烯管 (Falcon Plastics; Oxnard, CA) 中,再加入100 mL细胞悬液 (1×105个细胞)。置细胞于暗处冰上孵育30 min,再用含0.1%叠氮化钠的冷PBS液洗涤1次,然后在含0.5% 多聚甲醛的冷PBS液中重新悬浮。将固定的细胞置于暗处4 ℃的环境下保存。染色的细胞经装有488 nm氩离子激光的流式细胞仪 (FACScan; Becton Dickinson) 进行分析。采用兼容的计算机系统 (Consort 30; Becton Dickinson) 获取和计算数据。每份标本均至少收集10 000次事件。根据前向光和侧向光散射确立一个含淋巴细胞的细胞通道。为了确定已被 染色与未被染色细胞的界限,我们还用小鼠IgG1结合的异硫氰酸荧光素或藻红蛋白对细胞进行染色。 根据每个象限中的淋巴细胞数,计算染色与未染色细胞的比值。采用珠术 (CaliBRITE; Becton Dickinson) 和专用软件程序 (AutoCOMP; Becton Dickinson) 验证各次检测结果的可重复性。

统计学分析

所有数值均呈正态分布,以x- sx- 表示。采用Student非配对t检验或Fisher精确检验比较HTLV-1 关联性细支气管炎与弥漫性全细支气管炎病人临床特征的差异;采用Student配对 t检验比较治疗前与治疗后数值的平均变化。采用Tukey - Kramer事后分析法 (Tukey Kramer post hoc analysis) 的单因素方差分析比较3组间的差异。所有统计分析都采用统计包 (StatView; version 5.0; SAS Institute; Cary, NC) 进行。显著性水平确定为P 0.05。

结  果

临床特征

表1归纳了58例病人的临床特征,包括15例HTLV-1关联性细支气管炎和43例弥漫性全细支气管 炎病人。两组病人就诊时的平均年龄无统计学差异。在HTLV-1关联性细支气管炎与弥漫性全细支气 管炎之间,性别方面存在显著性差异。尽管在43例弥漫性全细支气管炎病人中有8例 (19%) 为当前吸烟者,但两组的大多数病人均无吸烟史。弥漫性全细 支气管炎病人与HTLV-1关联性细支气管炎病人都有相似的慢性呼吸系统症状,包括咳嗽、咳痰和较少 发生的呼吸困难。粗湿啰音和慢性副鼻窦炎在两组病人中也很常见。

胸部CT扫描显示,所有病人都有小叶中心性小结节和线性分枝状高密度影, 79%的弥漫性全细支气管炎和67%的HTLV-1关联性细支气管炎病人具有支 气管壁增厚或细支气管扩张,此为弥漫性全细支气管炎的典型CT扫描所见 (图1) [16]。两种疾病的FEV1占预计值百分比或Pao 2水平均有相似程度的降低。虽然弥漫性全细支气管炎病人的CHA滴度大大高于 HTLV-1关联性细支气管炎 (P<0.005),但因差异程度低于4个稀释倍数,此差异不被视为有显著性。分 别在88%弥漫性全细支气管炎和80% HTLV-1关联性细支气管炎病人的痰液中分离出相似细菌,如流感 嗜血杆菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌。其他感染,如与CHA水平升高相关联的肺炎支原体感染, 从本研究中予以剔除。无论是哪种疾病的病人,总体上符合弥漫性全细支气管炎6项临床诊断标准中的 5项。

在15例HTLV-1关联性细支气管炎病人中,5例治疗前作了手术肺活检,1例 (20%) 被证实为弥漫性全细支气管炎;其余病例为闭塞性细支气管炎 (1例)、支气管扩张症 (1例) 和慢性细支气管炎 (2例)。这些病例中均无淋巴细胞性肺泡炎或间质性肺炎的病理表现。 相比之下,43例弥漫性全细支气管炎病人中,18例在治疗前接受了手术肺活检,结果 显示,11例 (61%) 为弥漫性全细支气管炎,5例为慢性细支气管炎,2例为支气管 -细支气管扩张症。

BAL液中CD3+ CD25+ 细胞

由于感染了HTLV-1的T淋巴细胞可在pX病毒基因产物的诱导下表达IL-2和IL-2R基因 [11,20],我们采用流式细胞仪检测病人和健康志愿者BAL液中T细 胞上CD25的表达。图2显示,HTLV-1关联性细支 气管炎病人的CD3+ CD25+细胞百分率 (11.8±1.7) 显著高于弥漫性全细支气管炎病人和健康志愿者 (分别为5.1±0.7和4.7±3.4,P < 0.000 5)。15例HTLV-1关联性细支气管炎病人中有5例具有显著增高的 CD3+ CD25+细胞比率 (15%),该百分率高于用健康志愿者检测结果确立的数值 (x- sx- ) (高IL-2R组,图2中以空心圆表示)。在其他HTLV-1关联性细支气管 炎肺炎病人 (低IL-2R组,图2中以实心圆表示) 及23例弥漫性全细支气管炎病人中,CD3 + CD25+细胞比率 <15%。高IL-2R组的CD3+ CD25+细胞平均比率显著高于低IL-2R组或弥漫性全细支气管炎病人组 (分别为19.5±1.5 对8.0±1.3或5.1±0.7,P < 0.000 1)。然而病人的临床特征,包括肺功能检查结果,在高 IL-2R组、低IL-2R组及弥漫性全细支气管炎病人之间均无差异。高IL-2R组中3例病人的肺活检标本未 显示弥漫性全细支气管炎的典型组织学表现。

大环内酯类药物治疗的疗效

表1显示,两组之间的疗程无差异。弥漫性全细支气管炎病人在应用长疗程大环内酯类药物治疗 后,其平均Pao2值获得显著改善,从 (71.8+1.6) mmHg提高至 (82.9±1.5) mmHg。但对HTLV-1关联性细支气管炎病人,治疗并未获得如此明显的改善 [仅从 (71.2 ±2.4) mmHg升至 (75.3±3.1) mmHg] (图3)。当HTLV-1关联性细支气管炎病人被分为高IL-2R组和低IL-2R组时,高IL-2R组病人经平均37. 8个月的治疗后,Pao2从 (71.6±3.3) mmHg降至 (68.9±6.1) mmHg。相反在低IL-2R组中观察到,经平均13.0个月的治疗后,Pao 2从 (71.0±3.2) mmHg升至 (78.4±3.4) mmHg。图4显示,弥漫性全细支气管炎和HTLV-1关联性细支气管炎病人经治疗后, FEV1都出现显著改善。弥漫性全细支气管炎病人的 FEV1从 (1.64±0.10) L提高至 (2.21±0.12) L (P < 0.000 1),HTLV-1关联性细支气管炎病人FEV1也从 (1.43±0.13) L提高至 (1.82±0.20) L (P < 0.05)。然而,与低IL-2R组治疗后的变化 [从 (1.41±0.18) 至 (1.91±0.27) L,P < 0.01] 相比,高IL-2R组的变化 [从 (1.47±0.18) 至 (1.62±0.27) L] 并无显著性。治疗前、后Pao2和FEV1 的系列变化,在弥漫性全细支气管炎病人中要大于HTLV-1关联性细支气管炎的病 人 [(Pao2为 (16.7±3.0) % 对 (7.1±5.7)%;FEV1为 (44.7±7.1) % 对(30.1±10.2)%],但数值并无统计学意义。另外,在弥漫性全细支气管炎与HTLV-1 关联性细支气管炎中的高IL-2R组病人之间,Pao2 的系列变化存在显著差异 [(16.7±3.0) % 对 (-3.7±7.2)%;P<0.05)。治疗后弥漫性全细支气管炎病人 的CHA滴度显著降低 (从7.8±0.2降至6.1±0.2;P < 0.000 1),而HTLV-1关联性细支气管炎病人的结果与此相反 (从6.3±0.4升至7.0±0.3;在低IL-2R组中,从6.3±0.4升至7.0±0.5;高IL-2R组 中,从6.2±1.1升至7.0±0.3)。即使剔除了弥漫性全细支气管炎组中的吸烟者,所有研究的结 果仍然很相似。

讨  论

本研究结果表明,HTLV-1关联性细支气管炎与弥漫性全细支气管炎病人相比,除了前者BAL液 中IL-2R阳性细胞的比率较高外,其余临床、实验室、放射学和细菌学特征均非常相似。CT扫描显 示,所有HTLV-1相关性细支气管炎病人都具有弥漫性全细支气管炎的典型表现,而其他类型的细支气 管炎 (RA关联性细支气管炎例外) 通常无弥漫性全细支气管炎的CT扫描所见[4,5,16] 。这些结果表明,HTLV-1关联性细支气管炎难与弥漫性全细支气管炎 鉴别,也证实了既往的以下发现:HTLV-1感染可引起弥漫性全细支气管炎样疾病 [15]。一项病理组织学检查结果显示,尽管只有很少的HTLV-1关联性细 支气管炎病人的肺活检标本可被评估,但仍在20%的HTLV-1关联性细支气管炎和61%的弥漫性全细支 气管炎病人中见到弥漫性全细支气管炎的组织学表现。另一项全国性关于32例有慢性肺部疾病症状的 HTLV-1携带者的病理组织学研究[14],也观察到相似 的结果。该研究证实,其中9例病人 (28%)有弥漫性全细支气管炎的组织学表现。在两组中都可见到 的其他常见组织学表现为慢性细支气管炎、支气管扩张和细支气管扩张。这些结果表明,在弥漫性全 细支气管炎与HTLV-1关联性细支气管炎之间,尽管该两组中仅有一小部分病人能进行组织学评估,但 即使是病理组织学特征也存在一定的相似表现。

我们此前已经报道,HTLV-1携带者的BAL液中, CD3+ CD25+细胞的百分比增高,并与肺部病变 中tax信使RNA的表达相关[13]。我们提供的证据表 明,在HTLV-1携带者的BAL液中,巨噬细胞炎性肽-1a的浓度显著升高并与BAL中CD 3+ CD25+细胞的比率相关[21] 。淋巴细胞在呼吸细支气管周围聚集,中性粒细胞在大气道积聚,是弥漫性全细支气管炎 发病机制中的一个重要特征。BAL检查显示,T淋巴细胞 (尤其是活化细胞毒性CD8+和CD 4+细胞) 的数量增加,这些细胞与BAL液中化学因子、巨噬细胞炎性肽-1 a的水平相关[19]。综上所述,这些结果表明,HTLV-1关联性细支气管炎与弥漫性全细支气管 炎病人之间具有相似性,这种相似性甚至在肺受累的免疫机制方面也存在。

1985年以来,已证实弥漫性全细支气管炎能经14元环大环内酯类药物治愈 [2]。据认为这类药的临床疗效,是通过下列抗炎作用的机制而体现的:抑 制中性粒细胞在肺大气道内积聚[22],抑制中性粒细 胞[23]、巨噬细胞[17,24] 和支气管上皮细胞[25] 产生IL-8。大环内酯类药物也降低弥漫性全细支气管炎病人BAL 液中活化的细胞毒性CD8+细胞数 [26,27]。在体外实验中,当CD8+ 细胞被凝集素和抗原激活时,红霉素可部分抑制淋巴细胞增殖 [28]。大环内酯类药物对淋巴细胞的这种作用提示,它们产生临床疗效还具有其 他机制。但是,用大环内酯类药物进行长期治疗时,HTLV-1关联性细支气管炎病人的Pao 2改善程度要逊于弥漫性全细支气管炎病人。高IL-2R组患者治 疗后Pao2值甚至有所恶化。虽然两种疾病治疗后 FEV1都有显著改善,但从HTLV-1关联性细支气管 炎病人中分出的高IL-2R组病人,治疗后并未见明显疗效。弥漫性全细支气管炎病人的CHA滴度也出现 显著改善,而HTLV-1关联性细支气管炎病人则未见改善。

Kawakami等[29] 提供的强有力证据表明,在表达HTLV-1 p40tax区基因片段的转基因小鼠中, HTLV-1与肺组织中发生的支气管肺感染有直接关系。下列所见也支持上述观点:在转基因小鼠的肺 脏中,肺病理学改变,即支气管周围、血管周围区域及肺泡隔有淋巴细胞浸润,与肺组织p40tax信使 RNA表达的水平相关[29]。这表明在高IL-2R组病人 的肺脏中, p40tax信使RNA的高水平表达,导致携带CD25的活化T细胞连续不断地聚集或增殖。这也 可解释何以大环内酯类对HTLV-1关联性细支气管炎的高IL-2R组病人无效,不能改善其临床病情。另 外,从该组3例病人中获得的手术肺活检标本均显示其病理学改变不同于弥漫性全细支气管炎。因此, 待大环内酯类抗生素治疗HTLV-1关联性细支气管炎的作用机制被阐明后,该病便能与弥漫性全细支气 管炎鉴别。然而,尽管目前认为大环内酯类对HTLV-1关联性细支气管炎病人一般无效,但至少有 2例病人的Pao2和1例病人的FEV1获得显著改善 (图3、4)。其中1例根据肺活检标本的病理学检查,未发现弥漫性全细支气管炎。这提示至少一部分感染 HTLV-1的病人和弥漫性全细支气管炎病人,可能是特发性细支气管炎同时伴HTLV-1感染,因此所有弥 漫性全细支气管炎病人都应接受一个疗程的大环内酯类治疗。

总之,HTLV-1关联性细支气管炎和弥漫性全细支气管炎的临床病理学和免疫病理学特征十分相似, 提示弥漫性全细支气管炎是HTLV-1感染的一种慢性肺部表现。但是, 根据大环内酯类疗效的不同及肺内携带CD25活化T细胞的数目不同, HTLV-1关联性细支气管炎可能与不同于弥漫性全细支气管炎的疾病 状态有关。同时,对相关机制的进一步研究,以及对弥漫性全细支气管炎和HTLV-1关联性细支气管炎 病原学更深入的了解,将有助于这两种疾病的鉴别。另外,这两种病到底是否为不同的疾病,尚待 今后予以阐明。

(吕国平 译;崔德健 校)

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【英文原件请参阅 Chest, 2004; 125: 1239-1247】

 
     
       




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