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右室功能不全对血压正常的肺栓塞患者的预后和治疗的影响

John W. Kreit, MD, FCCP

  血液动力学紊乱对肺栓塞的治疗和预后有很大影响。血压正常者发生肺栓塞如果及时应用抗凝治疗,复发和死亡的机会相对较低;但有低血压、休克或心脏骤停者的死亡率相对较高, 且常用溶栓治疗。近有证据表明,血压正常者中有右心室功能不全者接受积极溶栓治疗后能改 善预后。本文复习了当今对右心室功能不全的病理生理学及其诊断的理解,以及右心室功能不 全对血压正常者发生肺栓塞的预后和治疗的影响。

关键词:超声心动图 (echocardiography); 肺栓塞 (pulmonary embolism); 右心室功能不全 (right ventricular dysfunction); 溶栓治疗 (thrombolytic therapy); 组织纤溶酶原激活剂 (tissue plasmingogen activator); 静脉血栓形成 (venous thrombosis)

From the Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA.

Correspondence to: John W. Kreit, MD, FCCP, Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, 6NW UPMCMontefiore,3459 Fifth Ave, Pittsburgh, PA 15213; e-mail: kreitjw@msx. upmc. edu

肺栓塞是一种常见病,是重要的致残和致死原因。流行病学研究 [1~3] 显示,美国每年有55 000至94 000名患者被诊断为肺栓塞。一项大型国际注册资料[4] 显示其死亡率为7.3%。尽管这些数据令人震惊,但其肯定存在低估。肺栓塞诊断困难,因为 它常伴有一些非特异性临床表现,相应的诊断手段也缺乏足够的敏感性和特异性。事实上一系列尸检 [5,6]显示,多达2/3具有临床意义的肺栓塞患者在生前都 未诊断出来。由此推断,美国每年有600 000病人发生肺栓塞,而其中死亡人数达 60 000人[7]

关于肺栓塞的预后和治疗,依据以往传统,按患者发病时的血压分为两组。正常血压组如果及时 给予抗凝治疗,则其致残和致死率相对较低。而低血压组的患者预后判断须十分谨慎,而处理通常需 要考虑溶栓治疗。然而,越来越多的证据表明,这样的分类方法过于粗略 [8~10]。故有人提出根据患者的血液动力学和心超指标将患者分为下列4组并给予相 应的预后判断和治疗[11~13] :(1) 血压和右室功能正常组;(2) 血压正常而右室功能不全组;(3) 低血压但无循环低灌注表现组;(4) 低血压合并低灌注 (休克) 或心脏骤停组。后3组中肺栓塞引起了血液动力学的显著改变,成为严重肺栓塞 [11~13]。本文将重点讨论血压正常但伴有肺栓塞引起的右室功能不全的患者, 并复习目前关于这类常见且极重要的患者的预后和优化治疗方案。

病 理 生 理 学

图1所示,严重肺栓塞首先通过增加肺血管阻力而启动一系列反应 [14,15]。肺血管阻力的增加幅度当然在很大程度上取决于肺血管的阻塞程度。目前 有确凿证据表明,栓子表面激活的血小板所释放的血栓烷A 2、血清素和其他一些介质所介导的血管收缩也同样起着重要作用 [16]。肺血管阻力的显著升高使肺动脉压升高,并使右室后负荷急剧增加。这又 增加了右室室壁的张力并可致收缩功能受损,同时右室扩张 (通常伴有急性三尖瓣关闭不全)、右室舒张末压和容量升高。由于心脏为心包所包绕,右室 压力的升高和容量的增加使室间隔发生移位,由此减少了左室腔的容积和顺应性。右室收缩功能受损 和三尖瓣返流减少了右室的输出量,并由于同时伴有左室顺应性的减退,造成左室的充盈压 (前负荷) 和每搏量减少。而每搏量的显著减少导致心排量减少,出现低血压和体循环低灌注的表现。

每搏量及心排量的减少,又可以通过减少冠脉血流促使心肌缺血而使心功能进一步恶化。右室受 到损害的危险性尤为突出,因为室壁张力升高既减少了心肌灌注又使氧需增加。两项研究 [17,18] 发现,心肌肌钙蛋白 I和T浓度的升高,在肺栓塞引起的右室功能不全患者中较为常见。这些研究 [17,18] 中大部分患者没有严重冠心病表现,研究结果提示严重肺栓 塞引起的病理生理学改变本身就足以引起少量的心肌坏死。

肺栓塞导致血液动力学改变的严重程度取决于肺血管阻力的升高程度,基础的心肺疾病情况和通过 增加交感张力以维持心排量、血压和体循环灌注的代偿机制的有效与否。

患 病 率 和 预 后

大约80%的肺栓塞患者在就诊时血压正常[11] ,而其中27% ~ 55% 的正常血压患者具有右室功能不全的心超表现[11,19~22] 。这种表现可以显著改变患者的预后。表1显示4项评估右室功能不全与肺栓塞相关 死亡率之间关系的前瞻性研究资料。Goldhaber等[20] 对101名血压正常的肺栓塞患者进行了基线心超检查,发现其中46人有右室功能不全表现 。在14 d的随访过程中,5名右室功能不全的患者出现肺栓塞复发,2人死亡,而右室功能正常组中无复发与死 亡。在另一组317名患者参加的队列研究[19] 中,87名心超显示右室功能不全的患者中,与肺栓塞相关 的院内死亡率为12.6%,而右室功能正常组的院内死亡率仅为0.9%。 与此相似,在一项对126名血压正常的肺栓塞患者进行的研究 [21] 中,70名中重度室壁活动减弱的患者中9人死于肺栓塞,在右室功能正常 或轻度受损的患者中没有发生死亡。此外,Grifoni等 [11] 对162名正常血压的肺栓塞患者进行了心超检查。在右室功能不全的65名患者中3人发生院内死 亡,而右室功能正常的患者中没有死亡。将上述4项研究的数据汇总,血压正常但右室功能受损的患 者,由肺栓塞所致短期死亡率为9.3%。与此形成鲜明对比的是,右室功能正常组的死亡率仅为0.4%。

两项大型多中心的注册资料进一步证实了右室功能不全对预后的重要价值。其中“国际肺栓塞协作 注册研究” (The International Cooperative Pulmonary Embolism Registry)[4] 在欧洲和北美的52家医院中观察了连续2 454名肺栓塞患者,对1 135名血压正常的患者进行了心超检查 ,发现其中40%的患者有右室壁运动减弱现象。采用多变量分析显示,右室 功能不全的存在使肺栓塞确诊后3个月的总体死亡率翻倍。“肺栓塞治疗策略和预后注册研究” (The Management Strategy and Prognosis of Pulmonary Embolism Registry)[12] 搜集了德国204家医院中连续的1 001名肺栓塞患者的资料。入组的要求是,患者必须血压正常伴右室功能不全或者低血压伴或不伴休克 和心脏骤停。血压正常但右室功能受损患者的院内死亡率为 7.1%, 14% 的患者出现肺栓塞复发。观察发现,低血压、休克和心脏骤停患者的死亡率分别 为14%、23%和65%。

总之,目前有充分证据显示,检测出右室功能不全,能使人们从血压正常的肺栓塞患者中识别出 具有高度肺栓塞复发和死亡危险性的人群。就预后而言,可以认为这组患者介于血压和右室功能正常 组与低血压、休克或心脏骤停组之间。

右室功能不全的诊断

表2 所示,已发表的研究中所采用诊断肺栓塞引起右室功能不全的标准各种各样,其中最常用 的是通过心超定性检测右室室壁的活动度[4,20~22] ,判断其为正常、轻度、中度或重度减弱。而主要的定量指标是右室扩张,其标准是右室舒张末直径超过左 室 (右室:左室 > 1)[11,12,19] 或右室舒张末直径 > 30 mm[11,19] (图2)。心超或右心导管所测得的肺动脉压力增高也被作为诊断标准之一 [11,12,19,21]。许多作者将右室功能不全的诊断建立在上述心超现象的不同组合上,这 使情况变得更为复杂。至今尚不清楚上述哪项标准是测定肺栓塞所致右室功能不全的最敏感指标,哪 项指标 (如果存在的话) 和患者预后的相关性最好。

一些研究者研究了肺血管阻塞的范围和右室功能不全的关系。Wolfe等 [22] 在90名血压正常的肺栓塞患者中发现,肺扫描灌注积分 (perfusion score) > 0.3 (表示30%以上的肺野有灌注缺失) 能准确地将有无右室功能不全心超表现的患者区分开。另一项几乎完 全相同的研究[23] 证实,灌注积分0.3能很好地作为有无右室功能不全的分界指标。但是在该项研究 [23] 中,两组间存在着大量的重叠。假如根据灌注积分,将会有1/3右室功能不全的患者漏诊。最近 Miller等[24] 进行的研究并没有发现灌注缺损范围和右室功能不全间有显著的相关性。因此,尚无充分证 据表明灌注扫描或其他任何检查能准确预测哪些病人可能具有右室功能不全的心超表现。

治  疗

肝素抗凝一直是血压正常肺栓塞患者的标准治疗方法。通过预防血栓的延展,肝素可以促进内源性 的纤溶作用,最终使栓塞的血栓溶解。肝素可通过上述机制显著减少肺栓塞复发和患者的死亡 [25, 26]。然而,当没有绝对禁忌证存在时,对肺栓塞所致的低 血压或休克病人通常采用溶栓治疗。这些溶栓药物直接或间接将纤溶酶原转换为纤溶酶,后者使交联 的纤维蛋白解体,导致血栓溶解[27]。有3种溶栓药 物已被美国FDA批准用于肺栓塞的治疗:链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂 (rt-PA)。

对病情危重的肺栓塞患者采用溶栓治疗,是基于9项比较肝素和溶栓药物治疗的前瞻性随机研究结 果[28]。有意义的是,其中8项研究[20,29~35] 的入选病人大部分或全是血压正常的患者。这些研究的结果 一致表明,与单独使用抗凝治疗相比,溶栓治疗能更迅速地使血栓溶解、改善肺灌注,并使右室和肺 动脉压降低。尽管这些研究没有显示出死亡率的降低,但其提示溶栓治疗对血液动力学严重受损的患 者应当有益。只有1项随机研究[36] 比较了休克病人治疗中溶栓和单纯抗凝的疗效。在这项小规模研究 中 (8人),溶栓使患者的生存率显著改善。

孤立的右室功能不全与患者的致残和死亡率相关联,这可被认为是肺栓塞引起的一系列血液动力学 改变的一个极端,因此近来人们对将溶栓治疗扩大应用到这部分病人中去表现出极大的兴趣 [9,10]。Come等[37] 对7名血压正常伴有肺栓塞引起右室功能不全的患者在溶栓前和溶栓后平均9 h进行心超检查,发现右室的舒张末内径减小、三尖瓣返流和肺动脉高压 消失或严重程度降低、右室室壁运动减弱改善或消失以及室间隔变平。在另一项对14名血压正常但具 有右室功能不全的肺栓塞患者的前瞻性研究[38] 中,发现溶栓后1 h,右室舒张末面积、舒张末右室与左室内径比例、三尖瓣返流和肺动脉压力均明显降 低。Nass等[39] 回顾性分析了18名右室功能不全的肺栓塞患者溶栓前和溶栓后中位数7 d的心超表现。与以往的研究相符,该研究发现右室收缩期室壁运动 和右室舒张末面积有显著改善。Goldhaber等[20] 在迄今惟一的评价溶栓对右室功能作用的随机试验中, 对101名血压正常的肺栓塞患者在rt-PA或肝素治疗前、治疗后3和24 h 进行心超检查。在最初的24 h内,rt-PA组的右室功能定性指标更有可能获得改善,而单独使用肝素的患者指标更可能恶化。rt-PA 组的右室舒张末面积也有显著减少。

右室功能不全对预后有不良影响,通过溶栓治疗可得到迅速改善,但根本的问题是血压正常而同 时存在右室功能不全的肺栓塞患者是否能从溶栓治疗中获益。试图回答这一问题的最早尝试是人们对 “肺栓塞治疗策略和预后注册研究”的资料所进行的分析 [13]。有719名患者基线动脉血压正常但有右室功能不全的心超表现。大部分患者 (550例) 仅使用肝素治疗,而169人同时使用溶栓治疗。亚组分析显示接受溶栓治疗患者的住院死亡率和肺栓塞复发率 (分别为4.1%和7.7%) 明显低于单独抗凝治疗组 (10.5%和18.7%)。尽管两组病人的某些重要基线情况有差别,多变量logistic回归分析仍然显示溶栓治 疗是病人存活的独立预测因子 。但是正如作者所强调[13]的,这不是随机化研究,不可避免地会产生选 择上的偏倚,因而影响了研究结果的正确解读。

在此之后,Hamel等[40] 对血压正常而右室功能不全的肺栓塞患者进行了回顾性分析。为了与治疗 组得到匹配,将 64名接受溶栓治疗的患者根据心超舒张末右室和左室内径之比与64名单独使用肝素抗 凝治疗的患者相匹配。在各组中各有3人肺栓塞复发,而溶栓组住院期间死亡率明显升高 (6.3%对 0%)。鉴于本研究为回顾性研究且其存在选择偏倚,所以结果需要谨慎解读。

为了最终明确血压正常而右室功能不全的肺栓塞患者是否需要进行溶栓治疗, Konstantinides等[41] 发表了一项前瞻性试验的结果。该研究中256名肺栓塞 患者在肝素治疗基础上随机加rt-PA或安慰剂。研究的主要终点是患者在住院期间的死亡或者临床恶化而 需要治疗升级。治疗升级的定义是因低血压或休克而需要注射儿茶酚胺类药物治疗、补救性溶栓、气 管插管、心肺复苏或紧急的经导管或手术取栓。

初看这些研究结果似乎强烈支持溶栓治疗。单独使用抗凝治疗的患者较接受rt-PA的患者更容易发 生死亡或者需要治疗升级 (24.6% 对11.0%; P=0.006),而两组严重出血或颅内出血的发生率没有差别。

对研究的进一步分析使人们对研究的设计和结论产生了忧虑。首先,研究可能采用了不恰当的入组 标准。肺栓塞的患者如果有下列表现即入组:心超发现右室扩大、心超或右心导管显示肺动脉高压或 新出现的右室劳损心电图改变 (右束支传导阻滞、S1Q3或V 1 ~ V3导联中T波倒置)。据我所知,心电图表现并不与右室功能不全或肺动脉高压相关,也 不能预测患者的预后。每组中只有31%的患者存在右室扩大,只有43人接受了右心导管检查 ,似乎许多患者仅依据异常心电图表现而入组。其次,也是最为重要的,是两组主要终点的区别仅仅来自于 接受补救性溶栓的抗凝组患者。而事实上两组间在需要儿茶酚胺注射、气管插管、心肺复苏或取栓治 疗方面没有差别。在最为重要的预后指标死亡率和肺栓塞复发方面两组也无差别。使问题更为复杂的 是,补救性溶栓的适应证也是模糊且主观的。例如,如果患者“临床症状恶化,特别是呼吸困难” 或“呼吸衰竭恶化”,便对其进行溶栓治疗。此外,该研究允许在患者临床表现恶化时打破随机编 码,这可能导致在尚未溶栓的患者中不成比例地使用溶栓治疗。

因此,尽管这是项大型前瞻性随机化研究[41] ,但是在血压正常而右室功能不全的肺栓塞患者中是否进行溶栓仍存在争议。由于缺乏更为确切的资料, 两个重要考虑必然影响治疗决策。首先,9项前瞻性随机化研究 [20,29~35,41] 研究了溶栓治疗对血压正常的肺栓塞患者的治疗作用。尽管其中仅有两项研究 [20,41] 进行了心超检查,但推测所有这些研究均包含了许多右室功能不全的患者。然而,尚无一项能显示溶 栓治疗能降低肺栓塞的复发和死亡。当然,必须指出这些研究本身不具有显示出死亡率改善的可靠证据。

另外,肺栓塞的溶栓治疗较单独抗凝更容易出现严重出血 [42,43]。这种危险性的大小可以通过汇总比较溶栓和肝素抗凝治疗 [20,29~35] 以及比较不同溶栓药物[44~49] 的随机研究资料而得到量化。如果“严重出血”的定义是致命性出血、颅内出血或需要进行手 术或输血的出血,那么溶栓或肝素治疗后严重出血的平均发生率分别为11.9% 和1.8%[28]。 汇总各项研究资料也显示,肺栓塞溶栓后颅内出血的发生率为 1.2%,其中一半是致命性的[28]。 在这些研究中,单独使用肝素的患者均没有发生颅内出血。两项观察 性研究[4,40] 报道的溶栓导致颅内出血的发生率更高。在“国际肺栓塞协作注册研究” (International Cooperative Pulmonary Embolism Registry)[4] 中,溶栓组有3% 出现有临床症状的颅内出血,而单独使用抗凝治疗的患者中其发生率仅为0.3%。与此相似,Hamel 等[40] 报道溶栓和肝素治疗组颅内出血发生率分别为4.7%和0% 。有人指出[50],这一系列研究中所报道的较 高的颅内出血发生率,可能反映了当溶栓治疗超出前瞻性随机研究的严格限制之后的“真实世 界”情况。

总之,目前有确凿的证据显示,通过检出右室功能不全,可以识别那些致残和死亡率显著增高的 血压正常的肺栓塞患者。有令人信服的证据表明,溶栓治疗能迅速改善肺栓塞所引起的右室功能不全的 高死亡率和复发率。也有证据表明溶栓治疗迅速改善肺栓塞所致右室功能不全。远未明确的是,这种 作用是否能转化为一种或多种重要的临床获益,并且这些获益能否超出溶栓造成的严重出血的危险性。 根据目前的资料,我相信所有血压正常的肺栓塞患者均应接受单纯抗凝治疗,而心超检查仅用于检测 右室功能不全的存在与否,以便进一步将这些患者进行危险分层。这项与预后有关的信息可以影响到 治疗的决策,诸如患者监护的强度和持续时间等。当没有溶栓的绝对禁忌证时,对低血压或休克的患 者需要进行"补救性"溶栓治疗。

(杭靖宇 译;魏盟 校)

参 考 文 献

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【英文原件请参阅 Chest, 2004; 125: 1539-1545】

 
     
       




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