肺移植术在北美国家临床开展情况的调查

Stephanie M. Levine, MD, FCCP; on behalf of The Transplant / Immunology Network of the American College of Chest Physicians

目的 肺移植术在各个移植中心的开展情况差异很大。本研究旨在确定北美国家肺移植术在某 些特定地区的开展模式,而该模式在大多数从事移植手术的临床医师看来是有争议的。

方法 美国胸科医师学会 (ACCP) 的移植 / 免疫协作网设计了一份调查问卷,通过ACCP利用网络调查工具予以分发。该调查问卷分为下列两部分:(1) 患者入选问题;(2)移植后处理。其他还包括移植物保存、重复移植及活体供体的手术问题等。该问卷共包括64个单项调查, 分发给各个在始于2001年9月的 “器官共享联合协作网”数据库登记注册的美国肺移植中心 和5个正在开展工作的加拿大肺移植中心。

结果 本调查于2002年9和10月开展。65个移植中心中的50个完成了调查问卷,应答率为 77%。数据以图示方式表示应答者的百分比。

结论 本项调查提供的大规模、一定时间内的数据概括了北美国家肺移植的临床开展情况。调 查结果显示,各移植中心在患者的入选标准上十分一致,但在肺移植术后患者的处理方面却有 很大差异。这些发现可能反映了如下事实,即目前已发表了关于肺移植术患者的入选标准, 但尚没有关于肺移植术后处理的统一方法。有希望的是,肺移植术后存在处理方式的广泛分歧 将促进未来的联合研究,以明确最为合适的术后处理模式。

关键词 急性排斥 (acute rejection); 阻塞性细支气管炎 (bronchiolitis obliterans); 慢性排斥 (chronic rejection); 巨细胞病毒 (cytomegalovirus); 感染 (infection);肺移植 (lung transplantation); 调查 (survey)

尽管肺移植术已开展了近20 y,但它在临床的实施情况于各个移植中心之间差异很大。已经开展的前 瞻性随机临床研究主要集中于单个移植中心,而且参加的病例数很少,导致对处理方案标准化所需的循证 医学依据十分有限。然而,已在其他实体器官移植领域内显示卓越疗效的新型免疫抑制剂和抗感染策略, 目前已广泛应用于肺移植,对肺移植患者的处理已大为改进。

1998年,在若干专业胸科和移植学会的代表们参加的合议会议上通过了关于肺移植患者的入选标 准[1]。尽管该方案被广泛引用和参考,文件中还是 强调该入选标准仅是一个“指导方针”,允许各移植中心在临床工作中灵活变更。

关于肺移植患者术后处理的统一标准尚未公布。为了评估北美国家在肺移植患者的手术指证和术后处 理模式方面的差异,美国胸科医师学会 (American College of Chest Physicians, ACCP) 的移植 / 免疫协作网在美国和加拿大进行了一项关于肺移植临床实施情 况的问卷调查。

材 料 和 方 法

本研究基于1998年对加拿大肺移植术计划的一项调查。移植 / 免疫协作网指导委员会以加拿大的调查为模板,在此基础上予以扩充和完善。指导委员 会的9名成员对此次调查予以指导。该问卷的最终版本包括64项调查,包括了患者的移植指证和术后处 理的相关问题。问卷要求答卷者回答其所在的移植中心当前肺移植的实施情况。

通过网络在线调查工具 (www. surveymonkey. com),将该问卷分发给“器官共享联合协作网” (United Network of Organ Sharing, UNOS) 数据库中2001年9月所列出的肺移植中心的每一位移植计划主 管者。问卷调查开始于2002年9月4日,止于2002年10月20日。当时共有79个移植中心被UNOS认 可。此外,问卷同时分发给加拿大的5个移植中心。每个移植中心仅分发1项调查。答卷者可选择署名或 匿名。

问卷由在线软件 (www. surveymonkey. com) 列成表格,然后将数据输入到电子数据表供进一步分析。数据显示为简单的图表,示回应者的百分率。 某些问题分别在小规模移植中心 (肺移植数量 < 30例 / y) 和大规模移植中心 (肺移植数量 > 30例 / y) 中进行亚组分析。

结  果

共分发84份调查问卷 (UNOS中心79份,加拿大中心5份),总共54个中心 (64%) 作了应答。有15个中心尽管在UNOS上有显示,但电话随访证实 其已不再开展肺移植。有4个中心在UNOS上有重复。校正该4个重复后,65个开展肺移植的中心中 有50个应答了问卷,应答率为77%。15个未应答中心中的3个仅开展儿科的移植计划。应答者中每年 开展肺移植手术的平均例数为22例 (1 ~ 55例) (图1)。应答者的专业分别为呼吸内科医师 (75%)、外科医师 (19%)、协调者 (4%) 和其他 (2%)。

选择患者

问卷的第一部分集中在肺移植患者的选择上,包括下列相关问题:是否吸烟、医疗的非依从性如 何、肺癌病史、是否有精神疾病、是否患冠状动脉疾病 (coronary artery disease, CAD)、感染史、年龄限制、机械通气史、骨质疏松和骨质减少病史、体 重限制和运动耐力问题。

图2 显示,大部分接受调查的计划都认为,持续吸烟史 (患者对医疗方案依从性差的标志) 以及在过去2 y有局部恶性肿瘤 (除了皮肤非黑色素瘤) 病史是肺移植的绝对或相对禁忌证。可治疗的CAD和除了焦虑症和抑郁症以外需要积极治疗的精神疾病, 被大多数移植中心认为是肺移植的相对禁忌证。

感染

耐药微生物在体内的定植 (尤其对于囊性纤维化人群) 经常给开展移植术的医师出了难题,担心会引起弥漫性感染、脓毒血症,并导致移植预后不良。 若干小规模研究[2~5] 已对这部分人群进行了研究,集中于病原菌的耐药模式、抗生素协同作用的结果和 genomovar分析。

图3 显示了各移植中心对于感染了洋葱伯克霍尔德菌的患者所采取的措施。当询问到感染铜绿假单 胞菌时所采取的应对措施时,35%的移植中心将施行肺移植的决策建立在药物协同试验的结果上, 22%则基于药物敏感试验结果,29%认为感染铜绿假单胞菌并非施行肺移植的禁忌证,而14%认为这 种情况是绝对禁忌证。对于感染非典型分支杆菌的情况,59%的移植中心认为这是肺移植相对禁忌 证,6%认为是绝对禁忌证,35%认为不是禁忌证。各个移植中心对上述病原微生物感染时的处理策略存 在广泛分歧,但普遍认为洋葱伯克霍尔德菌感染是肺移植的绝对禁忌证。大部分移植中心 (96%) 认为HIV感染是肺移植的绝对禁忌证,4%的移植中心认为是相对禁忌证。

对于丙肝血清反应阳性的肺移植受体,各个移植中心的意见也不甚相同。许多中心 (43%) 依据肝活检的结果选择合适的手术患者,而35%和22%的中心分别认为这种情况是肺移植的相对和绝对禁忌 证。

机械通气

长期以来机械通气被认为是器官移植的一项有力的相对禁忌证,因为它会增加医院内微生物定植和 潜在感染的发生机会。我们将这个问题按对象分为以下3组:急性呼吸衰竭需要机械通气的患者,慢 性呼吸衰竭需要机械通气的患者,无创正压通气患者。调查结果见 图4。大多数中心认为,因急性或 慢性呼吸衰竭而需要机械通气支持是肺移植的绝对或相对禁忌证,而无创通气不是禁忌证。

年龄限制

1998年的指南[1] 提示,心肺移植的年龄上限是55岁,双侧肺移植的年龄上限是60岁,单侧肺移 植的年龄上限是65岁。图5 显示各个移植中心的实际操作,基本上反映了该指南的原则。小规模移植 中心和大规模移植中心对肺移植患者年龄上限的要求相似。

肺动脉高压

早期数据显示,因肺动脉高压而接受单侧肺移植的患者术后恢复过程不顺利,在发生移植物相关 并发症时预后也较差[6]。但就后来记载的数据看,单 侧肺移植患者和双侧肺移植患者移植后5 y生存率近似[7,8]。问卷的如下设计无疑给临床决策出了一道难 题:患者50岁,原发性肺动脉高压伴右室射血分数20%。对该问题的回答 (图6) 主要有两种答案:更倾向选择双侧肺移植者为39%,仅选择双侧肺移植 者为42%。只有少数移植中心在这种情况下更倾向选择单侧肺移植或心肺移植。

体重

研究已提示极端状况的体重会影响肺移植术后的生存率 [9,10]。接受调查的大多数移植中心 (79%) 都规定了移植患者体重的上限和下限。这些中心采用的衡量体重的指标包括体质指数 (54%) 和理想体重 (46%)。对于体重上限,大多数中心的标准是 > 130%预计理想体重或体重指数 > 30 kg/m2。少数移植中心以实际体重 > 120%或125%理想体重作为体重上限的标准,还有少数中心采用体重指数 > 30或35 kg/m2的标准。至于体重下限,大部分中心采用的指标 为 < 70% ~ 80% 预计理想体重,也有一些中心采用体重指数 < 15 ~ 18 kg/m2作为标准。其他个别回答包括“根据性别而定”、“无体重限制”和“视 患者个体情况而定”。

运动耐力

对移植患者的运动耐力有要求的移植中心超过半数 (58%)。当询问有无特殊的运动耐力要求时,回答包括6 min步行距离达到100 ~ 300米或250 ~ 1 000英尺。回答中选择6 min步行距离达到182.88 m (600英尺)的频率最高。

鉴于术后康复和训练的重要性,调查问卷作了如下设计:适合作移植的患者的最低自由活动能 力,定义为仅能从床行走到坐椅跟前。对于该项指标属于相对还是绝对禁忌证存在分歧,认为是相对 禁忌证的占52%,认为是绝对禁忌证的为46%,仅有1份答卷认为该情形不是肺移植的禁忌证。

骨质疏松

对于移植相关骨质疏松的问题已有广泛描述,这种骨质疏松既与移植后服用免疫抑制剂类固醇激素 有关,也与移植前为治疗慢性肺部疾病服用类固醇激素有关,再加上活动减少,以及囊性纤维化患者 的吸收不良[10~12],使情况更为复杂化。大多数移植 中心 (87%) 术前常规进行骨密度测定。84%的移植中心认为单独骨密度测定所确定的骨质疏松是肺移植 的相对禁忌证而非绝对禁忌证,另16%认为这种情况不是肺移植的禁忌证。然而75%的中心认为骨质 疏松合并脊椎骨折是肺移植的相对禁忌证,23%的中心则认为是绝对禁忌证。

骨质疏松的一般治疗包括:补充钙 (96%),补充维生素D (85%),口服二磷酸盐 (94%),静脉注射二磷酸盐 (25%) (图7)。其他个别回答包括补充降钙素和激素替代疗法。骨质减少的疗法与上述类 似,只是静脉注射二磷酸盐用得较少。

肺组织保存

普遍认为恰当地保存肺脏对肺移植患者获得良好预后十分必要,但目前并存多种保存液和保存方 式。因此,我们在问卷中问到最常选用的保存液。调查结果显示,最常应用的保存液是低钾右旋糖苷 溶液 (46%) (Perfadex; Vitrolife AB; Gothenburg, Germany),其次是威斯康星大学溶液 (22%)、改良的Euro-Collins 溶液 (18%)、Celsior溶液 (12%) (SangStat Medical Corp; Fremont, CA) 和Euro-Collins溶液 (2%)。

术后护理

问卷调查的下半部分集中于术后处理问题,包括免疫抑制剂维持用药、处理急性和慢性排斥反 应、预防巨细胞病毒和真菌感染、处理移植后淋巴增生性疾病以及常规监测研究。

一氧化氮 (NO)

若干研究[13~15] 提倡围手术期抢救应用或常规应用NO治疗以减轻肺移植反应。我们在问卷中问到关于 NO应用的问题。结果显示,各个移植中心使用NO的指证有很大差异:33%将NO应用于再灌注损伤, 27%应用于肺动脉高压,27%从未应用或极少应用,13%常规应用 (注意,该问题只允许选择1个选项)。

诱导免疫抑制治疗

大约一半接受调查的中心都常规进行诱导治疗,该结果与国际心肺移植学会的记录 [16] 相似 (图8)。没有移植中心报告使用OKT3进行诱导治疗。大或小规 模的移植中心应用诱导治疗的状况近似。

维持免疫抑制治疗

调查结果显示,最初的维持免疫治疗几乎均等地限于若干种三联免疫抑制方案 (图9)。所有方案都包括皮质类固醇激素、钙调磷酸酶抑制剂和一种细 胞周期抑制剂。强的松、他克莫司 (tacrolimus, Tac) 和麦考酚酸酯 (mycophenolate mofetil, MMF) 3种药是最常见的组合。大、小规模移植中心所选用的免疫 抑制治疗维持用药方案类似。小型移植中心更多使用的方案为强的松、Tac和MMF;而大型移植中心更 多使用的方案为强的松、Tac和硫唑嘌呤 (azathioprine, AZA)。

急性排斥

图10 显示各个中心在出现A2及以上级别的急性排斥时所采用的初始治疗措施。所有移植中心都在 出现上述急性排斥情况下给于短程、大量静脉或口服皮质类固醇激素治疗。其他干预措施包括增加维 持治疗所应用皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂的剂量,少数移植中心选择换用其他免疫抑制剂。

对复发或顽固性的A2及以上级别的急性排斥反应,大多数移植中心采用短程、大量静脉或口服皮 质类固醇激素治疗 (图11)。其他常用的干预措施包括换用钙调磷酸酶抑制剂或细胞周期抑制剂,及增 强免疫抑制治疗的维持用药。约1/3的移植中心对复发或顽固的急性排斥反应主张应用雷帕霉素或抗淋巴 细胞球蛋白 (antilymphocyte globulin, ALG) / 抗胸腺细胞球蛋白 (antithymocyte globulin, ATG)。其他治疗包括光敏治疗 (8%)、氨甲蝶呤 (6%) 及OKT3 (6%)。

慢性排斥

慢性排斥或阻塞性细支气管炎仍然是延长肺移植术后生存期的主要障碍。术后长期生存者 ( > 5 y) 中,几乎50%将出现阻塞性细支气管炎综合征 (bronchiolitis obliterans syndrome, BOS)[16]。众所周知,增强免疫抑制治疗对BOS疗效很差,本调查就 治疗BOS的干预措施的通常选用顺序进行了提问 (从1 ~ 12)。图12 显示了一线和二线干预措施的调查结果。

对于BOS的一线治疗,65%的答卷回答选用短程皮质类固醇激素,27%选择将环孢素A (cyclosporine, CSA) 换成Tac。其他一线干预措施包括将AZA换成MMF、使用短程大量口服皮质类固醇激素,增加皮 质类固醇激素或钙调磷酸酶抑制剂的维持量,或者在治疗方案中加入吸入皮质类固醇激素。16%的移 植中心以雷帕霉素作为初始治疗BOS的一线措施。其他措施包括溶淋巴细胞治疗和氨甲蝶呤。在大、 小规模移植中心中以雷帕霉素作为治疗BOS的一线或二线措施的情况类似。

在其后的各项干预措施中,大部分移植中心较少应用皮质类固醇激素,而更乐意将免疫抑制剂从 CSA换成Tac,或增加免疫抑制的维持量。一些移植中心保留雷帕霉素或氨甲蝶呤作为治疗慢性排斥的 三线或四线措施。若干中心会先用一阶段的溶淋巴细胞治疗 (特别是ALG / ATG) 作为BOS的二线治疗。其他答卷中的干预措施 (未提供数据) 还包括光敏治疗、阿奇霉素、评价胃食管反流疾病的状况、全淋 巴细胞清除。还有1份答卷选用静脉注射环磷酰胺。

对上述治疗措施无效的进行性阻塞性细支气管炎或BOS (图13),55%的中心考虑再移植,25%采取吸入皮质类固醇激素,应用氨甲蝶呤占18%,采用 全淋巴细胞清除术为18%,而采用CSA者占10%。对慢性感染伴进行性或顽固BOS,63%的移植中心 会用抗生素治疗。相当一部分的移植中心会用光敏治疗,一个中心选择应用来氟米特 (leflunomide)。

支气管镜监测

问卷中有一项是关于用支气管镜进行监测的问题,这是一个在肺移植领域中颇有争议的问题 [17,18]。答卷结果显示,69%的中心使用支气管镜进行监 测,这个结果与1997年专门为此问题所作的调查结果 (68%) 几乎相同[17]。在这些进行支气管镜检查的移植中心中,检查的间期不等,大部分为肺移植术 后1、3、6个月和1 y。其他方案为术后1 wk、1、3、6个月和1 y。有的中心在术后2 wk进行首次支气管镜检查,然后在术后第6周及3、6、9、12、 18和24个月进行。30%的中心将定期支气管镜监测一直持续到术后2 y。只有8%的中心在肺移植术2 y后还坚持支气管镜监测。31%的中心只在有临床指证时才对肺移植术后患者开展支气管镜检查。

预防巨细胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 感染

图14 显示了3种供体和受体CMV血清学组合的各种CMV感染的预防和治疗措施。对供体CMV血 清阴性 / 受体CMV血清阴性者,常规预防CMV感染措施中,42%的移植中心选用口服阿昔洛韦, 22%的移植中心在上述情况下不给于预防用药。其他预防性药物还包括伐更昔洛韦 (valganciclovir)、静脉 (口服) 更昔洛韦以及CMV高价免疫球蛋白。尽管某些中心主张阿昔洛韦在肺移植术后应服用1 y甚至终身服用,阿昔洛韦最常用的方法为术后应用12 wk,伐更昔洛韦则应用2 ~ 12 wk。对这部分亚群是否感染CMV的监测包括定量聚合酶链反应 (polymerase chain reaction, PCR) (22%) 和CMV血清抗原学检查 (16%)。

对于CMV血清阳性的受体,最常采用的预防措施是静脉注射更昔洛韦、口服更昔洛韦和伐更昔洛 韦 (分别为48%、24%和52%)。一些中心选用口服更昔洛韦或阿昔洛韦,10%的中心应用高价免疫球 蛋白。本组患者静脉注射更昔洛韦的持续时间较不匹配组短,平均为1 ~ 8周。伐更昔洛韦或口服更昔洛韦平均应用12 wk到1 y,或根据实际情况而定。监测项目如CMV血清抗原或定量PCR的情况与 其他组相似。

对于高危组,即CMV血清阳性供体 / CMV血清阴性受体组,72%的移植中心应用静脉注射更昔洛韦 (至少开始时用) 预防CMV感染。超过半数采用伐更昔洛韦长期预防,半数以上的中心使用高价 免疫球蛋白。最常见的预防用药疗程包括静脉注射更昔洛韦1 ~ 3个月,接着换用口服更昔洛韦或伐更昔洛韦持续3个月 ~ 1 y,有的中心疗程不确定。CMV高价免疫球蛋白通常使用12 ~ 16 wk。监测CMV感染的方法,30%的中心选用CMV血清抗原检查, 20%的中心选用CMV PCR。

Epstein-Barr病毒 (EBV) 感染的监测

有82%的中心常规对供体和受体进行EBV的血清学检查,但只有8%的中心在实施肺移植时尝试做 到EBV的匹配。79%的中心在供体阴性 / 受体阴性的情况下不要求对血制品进行EBV筛查。尽管1/3的 中心会随访EBV定量PCR,但近50%移植中心并不依靠检测结果作出临床决策。若干中心主张对EBV 不匹配组进行为期6 ~ 12个月或终身的阿昔洛韦或口服更昔洛韦治疗。EBV的感染状况极少 (16%) 会用来作为改变免疫抑制治疗方案的依据。图15 列出各中心对EBV不匹配患者的预防措施。

预防性抗真菌治疗

80%的答卷表示在他们的计划中使用预防性抗真菌治疗。图16 显示了预防抗真菌药物的应用。其 中吸入性两性霉素、伊曲康唑和氟康唑是最常用的药物。吡咯类药物预防性抗真菌的用药时间从12 wk到不限定时间不等。吸入性两性霉素通常应用4 wk,在一些中心仅限于囊性纤维化患者使用。

年度常规医学监测

图17 显示了各个中心在患者移植术后进行随访的情况。随访监测的项目通常包括肺功能、乳房X 线照相术、阴道涂片检查、前列腺特异性抗原检测。近3/4的中心进行骨密度检查,24%的中心常 规进行超声心动图检查,1/3的中心常规进行皮肤科检查。其他检查包括胸部CT扫描 (36%)、结肠镜检查 (16%)、运动试验、肺通气灌注扫描和心脏应激试验。

再移植

问卷中有一系列关于再移植的问题。90%的中心进行再移植,其中半数因慢性排斥进行再移植,5%因 其他原因进行再移植,45%不仅因慢性排斥也针对其他病因进行再移植。10%的中心不进行再移植。

活体供体的移植

最后一个是关于在未来5 y内开展活体供体移植问题。大部分中心 (62%) 认为他们将来会逐渐在该领域开展工作。

结  论

虽然ACCP的移植/免疫协作网认为本调查只是对北美国家肺移植开展状况一个时间内的掠影,但 就我们所知,这是在该领域首次进行的综合临床实践评估。无疑,随着新技术的迅速出现,肺移植的 临床应用会逐渐发展。需要强调的是,本调查并非是对肺移植实施方面的推荐,而只是阐明肺移植在 北美国家开展的现状。调查结果能否反映真实情况取决于调查方法是否准确。这项研究关注的是现实 中的实践问题,对读者具有重要的实际价值。

本研究也强调了网络项目的潜在力度。尽管本调查源自小型网络,但网络技术能快速收集和分析 数据。尽管既往曾开展过肺移植某特定领域的调查,包括支气管镜监测 [17] 和患者生活质量,但迄今只有本研究是对北美大多数移植中心开展的综合研究。

本研究结果令人惊讶之处不仅在于那些已达到共识的方面,还体现在有争议的方面。也许本文的争 议之处将有助于促进这些领域的合作研究。

(卢冰冰 译;何权瀛 校)

参 考 文 献

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18 Valentine VG, et al. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 319-326

【英文原件请参阅 Chest, 2004; 125: 1224-1238】

Department of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Diseases, University of Texas Health Science Center-San Antonio, San Antonio, TX.

Correspondence to: Stephanie M. Levine, MD, FCCP, Department of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Texas Health Science Center-San Antonio, San Antonio, TX 78229; e-mail: levines@uthscsa. edu