吸烟和肺癌生存期

  ——伴随疾病和治疗的作用

C. Martin Tamm emagi, PhD; Christine Neslund-Dudas, MA; Michael Simoff, MD, FCCP; and Paul Kvale, MD, FCCP

目的 由于许多研究指出吸烟和癌症患者较差的预后有关,所以探讨吸烟因素是否可以独立地 的预测肺癌患者的生存期及该生存期是否是受伴随疾病和 (或) 治疗的调控影响。

设计和方法 对1995-1998年间由Henry Ford健康中心诊断的1 155名肺癌患者进行Cox风险比例分析。

结果 对基线协变量、年龄、性别、不正当用药、有害症状、组织类型和肺癌分期进行校 正,吸烟的危险比 (HR,当前仍在吸烟者与从前/从未吸烟者) 为1.37 [95%可信区间 (CI) 为1.18 ~ 1.59,P < 0.001]。对基线协变量和18种有害伴随疾病进行校正,吸烟的HR为1.38 (95% CI为1.18 ~ 1.60, P < 0.001)。这提示吸烟的危险作用不受伴随疾病的调控。当前的吸烟 状况与治疗结果呈负相关 [任何外科手术和 (或) 化疗和 (或) 放疗与不治疗] (比值比为0.73;95% CI为0.55 ~ 0.98, P = 0.03)。对基线协变量、伴随疾病和治疗进行校正,HR (当前仍在吸烟与从前/从未吸烟者) 为1.26 (95% CI为1.08 ~ 1.47, P = 0.03),下降了37%,这可以用治疗来解释 (任何治疗与不治疗的HR为0.04;95% CI为0.33 ~ 0.48, P < 0.001)。

结论 获诊断时患者仍在吸烟的状况是肺癌生存期缩短的重要的独立预测因素。该结果不能以 社会人口统计学、接触因素、有害症状、组织学类型、肿瘤分期、伴随疾病和治疗等途径 来解释。这表明吸烟因素独立地预测肺癌患者的生存期可能受直接生物学效应的调控。

关键词 伴随疾病 (comorbidity); 肺新生物 (lung neoplasm); 吸烟 (smoking); 生存期 (survival); 症状 (symptoms); 治疗(treatment)

From the Josephine Ford Cancer Center (Dr. Tammemagi and Ms. Neslund-Dudas); and Pulmonary Critical Care Medicine (Drs. Simoff and Kvale), Henry Ford Health System, Detroit, MI.

Correspondence to: C. Martin Tammemagi, PhD, Josephine Ford Cancer Center, 1 Ford Place, 5C, Detroit, MI 48202-3450; e-mail: mtammem1@hfhs. org

吸烟可以缩短许多癌症患者获诊断后的生存期,包括头颈部肿瘤 [1,2]、肾癌[3~5]、前列腺癌[6~10] 、结肠直肠癌[11]、乳腺癌[8,12~16] 、外阴癌[17]、白血病[18]以及恶性黑色素瘤 [19,20]。研究已证实,对于肺癌患者,吸烟与癌症复发、肺癌直接致死及所有其他原 因致死有关,也与体重下降等预测肺癌生存期的指标相关 [21~39]。但是所有的研究没有探索吸烟与肺癌生存期的相关性 [40~47]

吸烟与许多可导致癌症不良预后的因素相关:社会经济地位 (socioeconomic status, SES) 低下[48,49]、营养不良[50~52]、伴随疾病 [53]、免疫功能不全[54~58]、加速癌变和肿瘤进展的突变增加 [38,59~62]。其中,伴随疾病可能是最重要的决定性因素之一。因为吸烟 与包括肺癌在内的许多严重疾病密切相关。美国一位著名外科医师曾得出结论:82%的COPD死亡、 21%的冠心病死亡和18%的脑卒中死亡均由吸烟导致[63] 。吸烟也与高血压、动脉粥样硬化、主动脉瘤、周围血管疾病、肺结核、肺炎、哮喘 [64]、喉癌、口腔癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、肾癌、 宫颈癌相关,可能与结肠癌、肝癌、急性髓性白血病 [65] 相关。因此,肺癌患者合并有大量吸烟史或当前吸烟是吸烟相关疾病致死的高危人群。虽然通常 认为几乎所有的肺癌患者由肺癌直接所致,但未必都是这样。一些研究 [25,38,44,66] 已发现,接近20% ~ 40%的非转移性肺癌患者死亡时并没有癌症进展的证据。因此,至少在非转移性肺癌中,吸烟和生存期 缩短的相关性可能源于与吸烟相关的伴随疾病。此外,由于吸烟者接受了较低侵袭性或不全面的治 疗,其生存期可能较短。这可能是因为吸烟者SES较低 [67],妨碍了其选择或得到理想的治疗;也可能是因为吸烟损害了肺功能或引致了妨碍其接受理想治 疗的伴随疾病。本研究旨在探讨吸烟因素是否可以独立地预测肺癌患者的生存期,及该生存期是否受 伴随疾病和 (或) 治疗的调控影响。

材 料 和 方 法

在Henry Ford健康中心进行一项历史性的队列研究,评估伴随疾病、吸烟以及其他因素对肺癌患者 生存期的影响。研究对象选自于Josephine Ford癌症中心肿瘤登记处,为1995年1月1日至1998年12月31日期间诊断为原发性支气管肺癌的患者,他们在 Henry Ford健康中心接受主要治疗。研究对象仅限于白人和黑人,因为其他种族的人数总和仅占总人数 的1%。研究获得了伦理委员会的批准。

社会人口统计学、接触因素、临床病理、治疗和生存的各项数据从Josephine Ford癌症中心肿瘤登记处的电子医疗记录里收集。社会人口统计学数 据包括年龄、性别、种族、SES和婚姻状况。SES根据诊断时患者居住社区家庭平均收入 (block group median household income, BGMHI) 和1990年美国人口普查资料进行评估。

吸烟数据包括吸烟年包数 (pack-years smoked, PY:每天平均吸烟包数乘吸烟年数)。吸烟状况分为从未吸烟者、从前吸烟者和当前仍在吸烟者。从 前吸烟者需记录戒烟时间。诊断前4 wk内戒烟者仍归类于当前吸烟者,因为他们维持长期戒烟状态的 能力仍值得怀疑。

临床病理数据包括伴随疾病、肿瘤组织病理和分期。共收集到56种伴随疾病,是从患者首发肿瘤 疑似症状到所有相关部门完成对患者的检测期间所有可得到的电脑医疗记录中收集而得。这些检测需要 2 ~ 3个月。个人的伴随疾病的总数也作记录,列为“伴随疾病计数”。

在对本次研究人群的56种伴随疾病的既往分析中发现,有18种伴随疾病是患者生存期缩短的独立 预测因素,他们是:HIV/AIDS、结核、既往转移癌、甲状腺/其他腺体 (非糖尿病性) 疾病、电解质/矿物质失衡、贫血 (治疗前)、血液病 (除原发性贫血外)、痴呆、神经系统疾病、充血性心力衰竭 (CHF)、COPD、哮喘、肺纤维化、肝脏疾病、消化道出血、肾脏疾病、肌肉骨骼/结缔组织疾病和 骨质疏松症[68]。此外,声嘶、呼吸困难、胸痛 (非心绞痛)、胸外疼痛、神经症状、体重下降、疲劳/虚弱和咯血也是与肿瘤恶性程度较高、生存期缩短 相关的症状。

通常采用美国肿瘤TNM分期联合委员会[69] 制定的分期作为分类变量,将肿瘤分为5期 (I、II、III、IV和未分期)。基于WHO组织学分类系统 [70] 并依据指示变量,将肺癌编码为6种组织学类型:鳞状细胞癌 (squamous cell carcinoma, SqCC)、腺癌、支气管肺癌 (bronchioloalveolar carcinoma, BAC)、小细胞癌 (small cell lung cancer, SCLC)、其他少见混合型癌 (包括大细胞癌和混合细胞癌) 以及其他未明确的 (not otherwise specified, NOS) 支气管源性肿瘤。治疗方法分为4个变量分析:手术治疗、化疗、放疗和 其他治疗方法 (任何治疗与不治疗)。

统计方法

描述性分析中,应用Fisher精确检验比较分类变量,应用 t检验比较连续变量和二分类变量,应用Mantel-Haenszel c2检验比较分类变量与有序变量。由于戒烟时间数据的偏态性,对它应用中位数回归 分析[71]。多元logistic回归模型用于评估各变量间的 关联程度,参数应用比值比 (odds ratios, ORs) 和95%可信区间 (confidence intervals, CI)[72]。生存期影响在单因素水平评估,应用乘积极限生命量表并辅以 Kaplan-Meier生存期图[73] 和对数秩检验[74]。在单因素与多因素水平评估,应用Cox风险比例回归模 型[75]。SAS 8.0 (SAS Institute; Cary, NC),S-Plus 6 (Insightful Corporation; Seattle, WA) 和Stata 7.0 (Stata Corporation; College Station, TX) 软件用于数据输入和统计分析。所有报告的P值均为双侧。

结  果

研究样本包括470名女性 (41%) 和685名男性 (59%),其中黑人462名 (40%),白人693名 (60%)。以性别和种族进行分层后,社会人口统计学、吸烟 状况、临床病理和治疗作为变量的分布情况见表1。

样本人群平均年龄为67.2岁。年龄分布没有因为性别和种族的不同而有显著差异。黑人的SES比 白人明显低 (BGMHI, $19 903对$38 812, P = 0.000 1)。女性无配偶者明显多于男性 (52.7%对35.4%, P = 0.001),黑人无配偶者明显多于白人 (50.4%对37.1%, P = 0.001)。分析中组织学类型包括了299例SqCC (25.9%)、382例腺癌 (33.0%)、19例BAC (1.7%)、42例其他类型癌的汇总 (3.6%)、138例SCLC (11.9%)和275例NOS支气管源性肿瘤 (23.8%)。肿瘤分期并未因性别而有显著差异,但种族差异较明显。诊断时黑人晚 期 (P = 0.01) 和未分期 (P = 0.006)者较白人多 (表1)。

在1 155名患者中可以获得吸烟状况资料者为1 116人 (96.6%)。其中8.3%为从未吸烟者,43.8%为从前吸烟者,47.9%为当前仍在吸烟者。从前吸 烟者的平均PY为54.7,当前仍在吸烟者为59.5,男性明显高于女性 (长期吸烟者PY为61.4对50.7; P = 0.000 1),白人明显高于黑人 (长期吸烟者PY为62.6对48.8; P < 0.000 1),此情况在从前吸烟者和当前仍在吸烟者中均存在 (表1)。从前吸烟者的戒烟时间的中位数是8.0 y,并不因性别或种族而有显著差异。

与当前仍在吸烟者的危险比 (hazard ratio, HR) 相比,从前吸烟者和从未吸烟者的HR更接近 (从前吸烟者与当前仍在吸烟者HR为0.75;从未吸烟者与当 前仍在吸烟者HR为0.72)。由于这个原因,加上从未吸烟者群体人数少,故在危险性分析中将当前仍 在吸烟者与从前吸烟者和从未吸烟者的诊断群体相比较。分析中吸烟变量以诊断时的吸烟状态为准,来 衡量吸烟变量作为最重要最有力的生存期预测因素。对肿瘤分期进行校正后,PY对生存期有中等程度的 影响 (每40 PY的HR为1.10;95% CI为1.02 ~ 1.19;P = 0.02)。然而,该影响在对其他协变量校正后减小。在对有关的基线协变量 (年龄、性别、不正当用药、有害症状、组织学类型和肿瘤分期) 及吸烟状况和PY进行校正后的模型中,吸烟相关危险度增加 (当前仍在吸烟者与从前/从未吸烟者HR为1.30; 95% CI为1.10 ~ 1.53;P = 0.002),同时与PY相关的影响接近于零 (每40 PY的HR为1.00;95% CI为0.90 ~ 1.10;P = 0.93)。

当前仍在吸烟者的生存期中位数为0.76 y (95% CI为0.67 ~ 0.89),从前/从未吸烟者的生存期中位数为1.01 y (95% CI为0.89 ~ 1.15) (图1)。诊断时仍在吸烟的单因素的HR为1.29 (95% CI为1.12 ~ 1.48; P < 0.001)。此外,单因素Cox分析表明,生存期的缩短与年老、男性、美籍非洲裔、SES低、独 身、不正当用药、不良组织学类型 (SCLC或NOS支气管源性肺癌)、有害症状、有害伴随疾病、肿 瘤晚期和无法分期以及未接受治疗有关 (表2)。多因素分析中,种族、SES和婚姻状况不是独立的生存 期预测因素。当前仍在吸烟者生存期的缩短与先前提到的12种影响预后的危险因素中的9种相关 (除了有害伴随疾病、无法分期肿瘤和年老)。当前仍在吸烟者的年龄较从前/从未吸烟者明显小,这是当前仍 在吸烟者仅有的有保护意义的相关因素。就特定有害伴随疾病而言,CHF与非当前仍在吸烟者相关 (OR为0.59;95% CI为0.37 ~ 0.93;P = 0.02),而COPD与当前仍在吸烟者相关 (OR为1.36;95% CI为1.05 ~ 1.76;P = 0.02)。多因素分析中,当前仍在吸烟与年龄较轻 (每10岁OR为0.72;95% CI为0.63 ~ 0.82;P < 0.001)、男性 (男性与女性OR为1.45;95% CI为1.11 ~ 1.89;P = 0.007)、SES低 (每$ 10 000 OR为0.87;95% CI为0.81 ~ 0.94;P = 0.001)、独身 (独身与结婚OR为1.32;95% CI为1.01 ~ 1.74;P = 0.05)、有害组织学类型 (SCLC/NOS肿瘤与其他OR为1.53;95% CI为1.17 ~ 2.02;P = 0.002)、合并COPD (OR为1.55;95% CI为1.16 ~ 2.08;P = 0.003) 和无CHF (OR为0.48;95% CI为0.28 ~ 0.81;P = 0.006) 相关。这些发现提示与当前仍在吸烟相关的危险度可能大部分受其他影响 预后的因素的调控。

Cox风险比例模型用于评估在校正基础协变量 (表3A)、18种特殊有害伴随疾病 (表3B) 以及接受的治疗 (表3C) 后独立危险因素。对基线协变量、年龄、性别、不正当用药、有害症状、组织类型、 肿瘤分期进行校正后,当前仍在吸烟者的HR为1.37% (95% CI为18 ~ 1.59; P < 0.001) (表3A); 在Cox模型中附加校正18种特殊有害伴随疾病后的吸烟HR为 1.38 (95% CI为1.18 ~ 1.60; P < 0.001) (表3B)。这些发现表明吸烟的危险性影响独立于18种特殊的影响 预后的伴随疾病。事实上对基线协变量和所有56种伴随疾病进行校正后,当前仍在吸烟者的HR为1.37 (95% CI为1.17 ~ 1.60; P < 0.001)。对基线协变量、18种有害伴随疾病和治疗校正后,当前仍在吸烟的 HR为1.26 (95% CI为1.08 ~ 1.47; P = 0.003)。该模型中,治疗的HR为0.40 (95% CI为0.33 ~ 0.48; P < 0.001) (表3C)。对治疗校正后当前仍在吸烟的多因素HR降低了30.7% (HR为1.378和1.262)。然而,吸烟因素重要的独立的影响在各基线协变量、伴随 疾病和治疗校正后继续存在。当把多元Cox模型中的手术、化疗、放疗作为3个变量而非一个变量进 行校正后,吸烟的HR为1.30 (95% CI为1.11 ~ 1.52; P = 0.001)。这表明当前仍在吸烟具有重要的独立影响。对基线协变量、伴随疾病和治疗进行校正并附 加对种族和SES进行校正后,吸烟HR为1.27 (95% CI为1.08 ~ 1.49; P = 0.005)。

对基线协变量和伴随疾病计数校正后的分层模型进行亚组分析,分别观察到与当前仍在吸烟相关的 经调整的危险度。在年轻和年老者中, < 65岁HR为1.34;≥65岁HR为1.42;在性别中,女性患者HR为1.38;男性患者HR为1.38;在种族中, 黑人HR为1.48;白人HR为1.31。当前仍在吸烟的影响对肿瘤的早期和晚期都较显眼:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ A HR为1.35;ⅢB、Ⅳ和无法分期为1.36。研究人群生存期的中位数是315 d。当前仍在吸烟对短期生存 (随访 < 315 d, HR为1.20) 和长期生存 (随访 ≥ 315 d, HR为1.44) 均有危险。吸烟者组织学类型HR:SqCC为1.29;腺癌为1.13;SCLC为1.32;NOS 肿瘤为2.04。这些发现提示吸烟的危险性与肿瘤患者的各个亚群相关联。

讨  论

诊断时仍在吸烟者的死亡危险度较从前/从未吸烟者提高近1/3。这个结果在不同种族、年龄、性 别、组织学类型、肿瘤分期中都能观察到。诊断时仍在吸烟的肺癌患者更可能有多种不良预后因素。 然而,对社会人口统计学、接触因素、临床病理、伴随疾病、治疗因素校正后,当前吸烟仍是重要的 独立的生存期缩短的预测因素。吸烟对生存期的危害影响可能是由作用于肿瘤进展的直接生物途径调节 的,由导致肿瘤进展的迟发突变效应、吸烟相关的组织氧化损伤或免疫抑制效应调节。当前仍在吸烟 者的生存期的缩短也有可能是诊断后出现致命伴随疾病所致,而此方面本次研究未测定。

PY和从前吸烟与生存期的关系并没有当前仍在吸烟与生存期的关系密切。这表明吸烟对肺癌患者 的有害影响发生较晚。事实上与诊断时仍在吸烟相关联的危险性可能部分是诊断后的继续吸烟所致, 这在对SCLC的研究中已提到[21,28,34]。Manjer等 [14] 在对乳腺癌患者的研究中也有同样发现,即诊断时仍在吸烟而非从前吸烟是最重要的危险因素。Yancik 等[16] 研究了绝经后乳腺癌患者的年龄和伴随疾病等因素对生存期的影响,发现Cox模型中对年龄、肿瘤 分期和10种伴随疾病校正后,当前仍在吸烟者的HR为1.54 (95% CI为1.07 ~ 2.23)。

在对相关协变量、年龄、婚姻状况、有害伴随疾病 (≥1与0)、有害症状 (≥1与0)、组织类型和肿瘤分期校正后,诊断时仍在吸烟者未接受治疗 的危险性较从前/从未吸烟者增高1.39倍 (治疗和不治疗OR为0.72;95% CI为0.51 ~ 1.03,P = 0.07)。这个结果的原因仍不清楚,需要进一步调查,因为 已知的对治疗的预测因素无法解释当前仍在吸烟与未治疗的关联性。

本研究结果是患者死于各种原因。人们期待对原因特异性死亡率的研究,有助于揭示吸烟对生存 期的影响是否由于伴随疾病 (竞争性原因致死) 或者癌症进展 (肿瘤特致死亡) 所致。然而,这并非是一清二楚的事情,因为存在死亡原因的许多错误分 类[23],肺癌的死因会出现“分布偏倚”的结果 [76]。有肺癌病史的患者死亡时,即使在仔细监测后没有 复发的证据,病情也未见进展,但通常仍以肺癌作为死因。当吸烟确实是死亡的竞争性原因之一时, 即死因是直接由于伴随疾病这种错误分类将导致伴随疾病与肺癌特致死亡之间的错误关联,可能导致错 误地认为伴随疾病与肿瘤进展有关。此外,在研究吸烟作为竞争性死因时,如假设其为伴随疾病所调 控,则结果会产生低估吸烟危险作用的偏倚。目前并没有令人信服的理由去断定癌症和其他竞争性原因 互相独立地导致了肺癌患者死亡。吸烟可以通过影响伴随疾病、肿瘤进展或兼而有之而导致患者死 亡。例如吸烟可引起并发症,如COPD,它能直接缩短生存期 (竞争性原因致死)。吸烟也可引致治疗不理想,这又可引致肿瘤进展而缩短生存期 (癌症特致死亡)。因此,用对所有死因进行评估的结果来评 价吸烟对生存期的影响,优于单独对癌症特致死因或竞争性死因的研究。

证明吸烟与肿瘤复发、进展、转移间的相关性可以支持吸烟 -生存期相关性有直接生物学原因的假设。然而,这个假设可能存在极大的不足之处。即 使吸烟与肿瘤复发、进展、转移间的相关性实际存在,也会无法得到结果或得到相反的结论。和相对 不易出错的死亡日期资料相比,检测到肿瘤复发、进展、转移的日期可能不准确,数据在很大程度上 取决于患者的自身因素。美籍非洲裔SES低下和独身与当前仍在吸烟相关,并与诊断时肿瘤处于晚期 相关,后者和经济来源、就医、文化程度、宗教信仰、社会支持的差别有关。种族和SES (BGMHI为$10 000)、婚姻状况和肿瘤进展 (ⅢB和Ⅳ与Ⅰ~ ⅢA)间ORs如下:黑人与分期为1.34 (95% CI为1.02 ~ 1.77,P = 0.04),SES与分期为0.93 (95% CI为0.86 ~ 1.00,P = 0.04),独身与分期为1.56 (95% CI为1.18 ~ 2.06,P = 0.002)。当前仍在吸烟与种族、SES、婚姻状况间的ORs如下:吸烟与黑人为 1.46 (95% CI为1.14 ~ 1.85,P = 0.002),吸烟与SES为0.86 (95% CI为0.80 ~ 0.93,P < 0.001),吸烟与独身为1.41 (94% CI为1.11 ~ 1.79,P = 0.005)。在单因素分析中,诊断时仍在吸烟与肿瘤晚期相关 联 (吸烟与分期为1.35;95% CI为1.03 ~ 1.77,P为0.03),但在对种族、SES和婚姻状况校正后其相 关性减小 (吸烟与分期校正后的OR为1.23;95% CI为0.92 ~1.63,P = 0.16)。与吸烟状况及肿瘤晚期相关的社会人口统计学因素的差异也将影响患者随访 的频率,导致对肿瘤复发、进展、转移诊断的延误。因此,吸烟引起的生物学效应缩短肿瘤复发、 进展、转移的时间,这可能会被与吸烟相关的导致延迟诊断的患者自身因素所掩盖。应该注意的是, 与吸烟-分期的相关性不同,吸烟-生存期的相关性不受社会人口统计学因素校正的影响。

本研究结果仍然需要进一步的证实,如果结果正确真实,这些结果对公众健康、临床和研究都有 意义。本研究结果可促使吸烟者戒烟。当前仍在吸烟的危险性与诊断时的年龄和PY无关,因此改变年 长患者或有长期或重复吸烟史的个人吸烟习惯的努力不能放弃,有些人已经在作类似的尝试了 [77]。目前已具备了有效的戒烟计划[78] ,无任何理由认为这样的计划会与癌症治疗相抵触或产生过多的负担 [79,80]。肺癌患者的戒烟尝试并非是没有意义的行为,是能 够成功完成的[81,82]。为了响应Murin和Inciardi [15]的吸烟增加乳腺癌患者肺转移危险性的报道,现在已经 建议把积极执行戒烟治疗作为吸烟的乳腺癌患者的标准治疗的一部分 [83]。此举同样适用于肺癌患者。

肺癌临床研究应该按吸烟状况进行样本分层或者应该测定吸烟状况,并在分析中对其校正。对那些 近期仍在吸烟或继续吸烟的肺癌患者,临床医师可能需要设计出更加完善的治疗和 (或) 监测方法。进一步的研究应该去证实本次研究的结果,指明疾病 发生的途径,揭示肿瘤诊断后吸烟对其的影响,解释本研究监测到的效应 (包括从前吸烟者反复戒烟不成功的影响)。吸烟对生存期的影响可能是吸烟相关 的基因变异引起癌症进展,吸烟相关的组织损伤加快转移播撒,或是免疫功能缺陷从而抑制自身免疫 监视。对本机制的更好理解可以加深对肺癌发生的认识和探索新的治疗方法。

(陈巍 译;黄绍光 校)

参 考 文 献

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