C反应蛋白在社区获得性肺炎的诊断和疾病严重性评价中的作用

Jordi Almirall, MD, PhD; Ignasi Bol韇ar, MD; Pere Toran, MD; Guillem Pera, MD; Xavier Boquet, MD; Xavier Balanz, MD, PhD; and Goretti Sauca, MD; for The Community-Acquired Pneumonia Maresme Study Group

目的 评价C反应蛋白 (CRP) 在社区获得性肺炎 (CAP) 诊治中的价值。

设计 以人群为基础的病例-对照研究。

地点 西班牙巴塞罗那市Maresme区的一个居住 -工业混合型城区,共74 368位成年居民。

对象 选取自1993年12月至1995年11月间、居住在该地区、经临床症状和X线胸片确诊为 CAP的14岁以上的患者 (居住区护理机构中的患者不包括在内),检测患者急性期血清CRP水 平。共入选201例CAP患者及25例最初疑诊为CAP、而后在随访中被排除者,另选84例健 康者作为对照。对照者与入选的CAP患者在年龄、性别、居住地方面均匹配。三者CRP的 中位数分别为110.7、31.9和1.9 mg/L,区分三者的CRP阈值分别为33.15和11.0 mg/L。

结果 89例患者 (44.8%) 有明确的病原学依据,最常见的病原体是肺炎链球菌、病毒和肺炎 衣原体,其次为肺炎支原体、嗜肺军团菌和Q热柯克斯体。肺炎球菌肺炎患者的CRP中位数 (166.0 mg/L) 和嗜肺军团菌肺炎患者的CRP中位数 (178.0 mg/L) 较其他病原体所致的肺炎有显著性差异。病毒、Q热柯克斯体和细菌学检查结果为阴性的患者的血清CRP值较低。住院治 疗的患者血清CRP中位数 (132.0 mg/L) 显著高于门诊治疗患者 (76.9 mg/L) (P < 0.001)。当患者血清CRP值超过界限值 (男性 > 106.0 mg/L,女性 > 110.0 mg/L) 时需要住院治疗,CRP检测的敏感性为80.51%,特异性80.72%。

结论 血清CRP水平可作为诊断成人CAP的一种有用标记物;肺炎链球菌和嗜肺军团菌肺炎 患者血清CRP水平明显升高;血清CRP水平可反应CAP的严重程度,其对决定患者接受何种 相应的治疗起重要作用。

关键词 急性期反应物 (acute-phase reactants); 社区获得性肺炎 (community-acquired pneumonia); C反应蛋白 (C-reactive protein); 鉴别诊断 (differential diagnosis)

社区获得性肺炎 (community-acquired pneumonia, CAP) 是患者住院的重要原因,也是发达国家常见的死因之一 [1]。每年成人CAP的发病率为1.6‰ ~ 13.4‰,住院率为22% ~ 51%[2]。肺炎导致机体产生强烈的炎症反应,活化的单核巨噬细胞释放炎症介 质,构成宿主对感染反应的重要组成部分。在所释放的炎症介质中,白介素- 6是重要的急性期蛋白诱导物,包括C反应蛋白 (C-reactive protein, CRP)[3]。早期 (24 ~ 48 h) 检测血清中CRP浓度是诊断和监测急性炎症过程的成熟的实验室指标。

CAP的预后取决于早期诊断和治疗。目前,虽然CAP的诊断手段有了很大进步,但半数以上患者 仍不能得到明确的病原学诊断[4]。另外,将CAP的 临床表现作为病原学的诊断依据仍缺乏敏感性和特异性 [5,6],而疾病早期的抗生素经验治疗系基于某些用 于判断可能的病原学的依据。因此,寻找一个早期的标记物用于选择抗生素和判断是否需要住院治疗至 关重要[7]

虽然对于需要住院的CAP患者血清中白介素-6和CRP的关系已有报道 [8~13],但急性期蛋白水平作为早期病原学的诊断依据、并进行以人群为基础的研 究并无相关报道。本研究的目的是在以人群为基础的研究中观察血清CRP水平对CAP患者的可能价值 [2]。分析获诊时CAP患者的血清CRP水平,并与健康对 照者及最初怀疑为CAP后来排除者的血清CRP水平进行比较。研究同时分析其能否作为病原学及判断 疾病严重程度的依据。

患 者 与 方 法

研究人群

本研究所包括的患者选自对CAP高危因素的一项病例对照研究 [2],该研究的细节前已报道[2]。选取 从1993年12月至1995年11月西班牙巴塞罗那市Maresme区的一个居住 -工业混合型城区,其位于地中海沿岸,人口数为74 368。入选的患者年龄均 > 14 y。该地区所有的公立医院、私人诊所及急诊室的内科医师均参与本研究的病例筛选。每例病例同时选 取3例对照。对照组随机选自全市人口,并与研究组在性别、年龄 (±5岁) 上相匹配。该研究得到参加该研究的所有医院的伦理委员会批准。

病例和对照组的资料系由经过培训的专业人员通过家庭访视获得,部分住院患者系在住院期末访视 获得。资料也经本研究队伍的成员获自患者就诊的医院的病历记载。所收集的资料包括:年龄、性 别、合并其他疾病的数量 [包括糖尿病、心脏病 (充血性心力衰竭)、慢性支气管炎、确诊的支气管哮喘、肺结核、神经系统疾病、胃疾病和胃病症状、 慢性肝病、肾功能衰竭、郁抑症/焦虑症、恶性肿瘤]、吸烟史、饮酒史、影像学检查所见、微生物 学诊断、根据1990 年Fine等[14] 定义的高危因素判断是否需要住院、根据是否需要入住ICU及死亡情 况作出的疾病的严重程度评估。以下情况需要入住ICU治疗:呼吸频率 > 30次/min、氧合指数 < 250、需要机械通气治疗、胸片显示双肺受累或进展迅速的肺部阴影、休克、需要使用升压药物、少尿或急 性肾功能衰竭。

诊断标准

预先制定的病例登记标准:有急性下呼吸道感染症状,伴有体检发现新出现的局部体征 [15]。排除标准:吸入性肺炎、活动性肺结核、护理院 (指该地区需要长期医疗护理的慢性病患者长期居住的护理 机构,这些地方发生的肺炎不属于社区获得性肺炎) 的患者、症状发生前出院不满1 wk者、HIV感染患者和恶性肿瘤患者。在确诊的当时进行影像学检 查,如果有新发现的肺部浸润病变 ,发病第5天复查,以后每月复查1次,直至疾病痊愈。共有292 例患者疑为CAP,其中51例 (17.5%) 由于发现其他疾病而排除了CAP的诊断,其中包括支气管扩张12 例、非CAP的呼吸道感染7例、胸膜粘连5例、肺肿瘤7例、肺不张5例、肺结核3例、吸入性肺炎 2例、肺脓肿1例、慢性机化性肺炎1例、急性肺水肿1例、慢性脉管炎1例。

体温 ≥38 ℃的发热患者行2次血培养;胸膜有渗出时,行胸腔穿刺抽液,并进行胸水培养;经双 腔导管进行支气管肺泡灌洗后所获得的灌洗液进行培养;在进行诊断操作的当时和第4周时,取双份患 者血清检测以下病原菌的血清抗体滴度:肺炎衣原体、流感病毒A和B、副流感病毒1 ~ 3型、腺病毒、呼吸道合胞病毒、鹦鹉热衣原体、Q热柯克斯 体、肺炎支原体、嗜肺性军团杆菌1 ~ 6型、汉坦病毒 (Puumala 和Hantaan病毒株)。

疑有水痘肺炎者用标准补体结合试验检测其抗体。急性期患者检查尿中肺炎球菌荚膜多糖抗原、 嗜血流感杆菌B荚膜抗原。以下结果作为病原学诊断的依据:血培养、气管内分泌物、胸水内病原体 培养阳性、尿液抗原阳性或双份血清IgG滴度至少升高4倍。

CRP的检测

使用分析器 (Hitachi 717; Boehringer Mannheim; Mannheim, Germany) 采用自动乳胶强化比浊法 (CRP, Cat 3000-2092; Boplot SA; Barcelona. Spain) 测定血清CRP值。组内变异系数为 < 5%,组间变异系数为 < 7%,检测敏感度3 ~ 200 mg/L。

为评估CRP水平测定的价值,将样本分为3组:第1组为确诊的CAP患者,第2组为临床疑诊CAP 但在随访中未能证实的患者,第3组为健康者。第1组患者共241人,在进行诊断时采集外周血,但 其中40例最终排除了CAP,包括17例HIV感染患者 (有文献报道[16],血清CRP水平不能用来鉴别HIV 感染合并的细菌性肺炎和卡氏肺囊虫感染性肺炎)、6例为活动性恶性肿瘤患者、17例在进行诊断操作时 未能获得血样的患者。

51例疑诊CAP的患者中,25例 (49%) 在临床疑诊的当时采集外周血。健康对照者在进行家庭访视时,对每一例年龄、性别和居住地匹配者均要求 其提供血样,共84例获得该血样。

统计学分析

根据数据的斜率分布分别用中位数、5th百分位数、95th百分位数表示血清CRP值,对两组连续数 据的比较采用Mann-Whitney U 检验,用Kruskal-Wallis检验进行3组或3组以上数据的相互比较。

应用受试者操作特征 (receiver operating characteristic, ROC) 曲线,根据鉴别CAP患者与其他受试者的不同CRP界限值的特异性和敏感性,来评 估血清CRP测定的价值。统计分析的重点放在血清CRP值对CAP诊断的预测能力。为此,建立了经校 正CAP风险因素后、并包括血清CRP测值的logistic 回归模型[17],通过比值比 (OR) 和95%可信区间 (CI) 来估计患CAP的相对风险。

使用相同的统计学方法评估血清CRP水平对确诊CAP患者的治疗和预后的指导意义。分析的重点 放在血清CRP鉴别不同原因引起的肺炎的能力,以及预测患者的预后及判断其是否需要入院治疗等方面。

结  果

CAP与非CAP患者的CRP测值

患者根据年龄和性别分布的血清CRP测值见 表1。58%和42.3%的CAP患者为男性与女性,他们 的平均年龄分别为 (57±20) 和 (52±21) 岁。确诊为CAP患者的CRP中位数 (110.7 mg/L;5th ~ 95th 百分位数为 8.0 ~ 182.1 mg/L) 显著高于疑似的CAP患者 (31.9 mg/L;5th ~ 95th 百分位数为1.5 ~ 160.1 mg/L) 和健康志愿者 (1.9 mg/L,5th ~ 95th 百分位数为0.3 ~ 11.0 mg/L) (P < 0.05)。根据年龄和性别分组的比较结果与上述相同。总体上年龄 > 75岁患者的CRP测值显著增高,且该年龄组男性普遍高于女 性。健康对照者与确诊为CAP患者的血清CRP界限值为11.0 mg/L (敏感性94%,特异性95%,ROC曲线下面积 0.97); 确诊为CAP患者与其他未确诊肺炎患者之间的CRP界限值为33.15 mg/L (敏感性83%,特异性44%,ROC曲线下面积 0.69)。

在确诊的CAP患者中,血清CRP值随患者合并其他疾病数量的不同而异:无基础疾病的患者,血 清CRP中位数为99.5 mg/L,5th ~ 95th 百分位数为 4.2 ~ 178.1 mg/L;有1种伴发疾病者,中位数为105.9 mg/L,5th ~ 95th百分位数为 8.0 ~ 182.9 mg/L;有2种伴发疾病者,中位数为144.1 mg/L,5th ~ 95th 百分位数为 12.1 ~ 188.6 mg/L (P = 0.03)。此外,糖尿病患者 (中位数150.3 mg/L;5th ~ 95th百分位数为10.9 ~ 188.8 mg/L;P = 0.02)、免疫抑制患者 (中位数143.9 mg/L;5th ~ 95th百分位数为10.9 ~ 187.6 mg/L;P = 0.004)、全身衰弱患者 (中位数125.4 mg/L;5th ~ 95th百分位数为14.2 ~ 184.8 mg/L;P = 0.03)、喝酒 ( > 50 g乙醇 / d) 的患者 (中位数144.1 mg/L; 5th ~ 95th百分位数为0.6 ~ 186.6 mg/L;P = 0.02) 血清CRP水平均较高。既往吸烟的患者血清CRP水平 (中位数135.7 mg/L;5th ~ 95th百分位数为2.1 ~ 183.1 mg/L) 高于从未吸烟者 (中位数100.7 mg/L;5th ~ 95th 百分位数为 4.9 ~ 187.6 mg/L) 及目前吸烟的患者 (中位数97.2 mg/L;5th ~ 95th百分位数为3.0 ~ 178.0 mg/L;P = 0.03)。对每一伴随疾病的logistic回归分析显示,确诊为CAP者的危险因素较疑诊为CAP的肺 炎患者的危险因素高,OR为0.15 (95% CI为0.04 ~ 0.59,P = 0.006)。确诊为CAP与血清CRP水平的OR为1.01 (95% CI为1.00 ~ 1.03,P = 0.06)。根据以上独立变量,确诊为CAP的患者和疑诊为CAP患 者血清CRP的界限值为33.2 mg/L (敏感性83%,特异性62.5%,ROC曲线下面积 0.73) (图1)。

确诊为CAP患者的血清CRP值

共有89例 (44.3%) 患者获得明确的病原学诊断,其中80例为1种、9例为2种病原体感染。在所有 分离的病原体中,肺炎链球菌25例 (其中1例合并肺炎衣原体,1例合并肺炎支原体,5例合并不同的病 毒),肺炎衣原体21例 (其中1例合并肺炎链球菌,1例合并腺病毒感染)。不同病原体感染患者的血清 CRP水平无显著差异。但肺炎链球菌和嗜肺军团菌肺炎患者血清CRP中位数明显高于其他病原体感染的患者 (表2)。Q热柯克斯体、病毒感染及微生物学检查结果为阴性的患者血清CRP水平最低。

共有118例 (58.7%) 确诊的CAP患者住院治疗,平均住院时间11.7 d,18例 (9%) 入住ICU。住院患者血清CRP中位数 (132 mg/L;5th ~ 95th 百分位数为4.9 ~ 184.8 mg/L) 显著高于门诊患者 (76.9 mg/L; 5th ~ 95th百分位数为8.0 ~ 165.9 mg/L;P < 0.001) (表3)。多变量分析显示,治疗地点 (对年龄、性别、伴随疾病数量、糖尿病史、免疫抑制疾病、全 身衰弱、酗酒、吸烟等多种因素进行校正后)、年龄 (OR为1.08,95%CI为1.05 ~ 1.10)、男性性别 (OR为7.34,95%CI为1.63 ~ 33.08) 和血清CRP水平 (OR为1.02,95%CI为1.01 ~ 1.03)是与患者需住院治疗相关联的独立因素。男性和女性患者是否需 要住院治疗的血清CRP界限值分别为106和110 mg/L,ROC曲线下面积为0.86 (敏感性80.51%,特异性80.72%)。

讨  论

我们曾经报道过CAP患者的血清CRP水平,资料获自于对人群的研究,包括该病的严格的诊断标 准[2]。本研究则显示了CRP在CAP的诊断及严重程 度评估中的价值。确诊为CAP患者的血清CRP值高于疑似为CAP、后来被排除的患者,这在不同年龄 和性别的人群中均得到证实。此外,需要住院治疗的患者血清CRP水平高于门诊治疗患者。

CAP患者与健康对照者血清CRP的界限值为11 mg/L (敏感性94%,特异性95%),这表明CRP值 < 11 mg/L可排除CAP的诊断。对于有肺炎临床表现的患者,CRP测值是一项有用的鉴别指标。确诊的 CAP患者的CRP测值显著高于疑似为CAP的患者。鉴别两者的CRP界限值为33 mg/L (敏感性83%,特异性44%)。

其他学者对CRP和下呼吸道感染 (无论是CAP还是非肺炎性呼吸道感染) 的关系也已发表了自己的见解。 在一项关于门诊下呼吸道感染患者的研究中,Macfarlane等 [18] 报道,65%有影像学确诊依据的患者血清CRP值升高 (> 50 mg/L),而有符合感染的影像学表现者40%血清CRP水平升高,无感染影像学 表现者11%血清CRP测值升高。这一结果与我们的研究相符,提示血清CRP水平与感染程度有一定关 系。Melbye等[19] 报道,门诊呼吸道感染症状超过1 wk、血清CRP值 > 50 mg/L (半定量法) 的患者确诊为CAP的敏感性和特异性分别为54%和95%;而呼吸道感染症状不足1 wk、血清CRP浓度 > 50 mg/L的患者确诊为CAP的敏感性和特异性分别为43%和86%。Smith 等[13] 采用荧光极化免疫测定法分别检测CAP和非肺炎性支气管感染患者入院第1天的血清 CRP水平,发现前者 (217 mg/L) 明显高于后者 (18 mg/L)。Castro-Guardiola等[10] 报道,急诊室CAP确诊患者平均血清CRP浓度为181 mg/L,而假阳性患者浓度则为88 mg/L。多变量分析显示,CRP测值是区分两者的最佳标记物,其界限值为100 mg/L (敏感性为70%,特异性为96%,OR为17.5)。

必须指出,CRP是炎症急性期的非特异性标记物,因此受其他因素的影响。患者的性别和年龄对 CRP有很强的影响,从而表现为对界限值的影响。本研究发现,不同年龄和性别的患者血清CRP浓度 明显不同,这与Hutchinson等[20] 的报道相符,但由于某些组别的样本数过少,未能有统计学意义。同 样多种病理情况造成组织损伤是刺激肝脏合成CRP的重要因素。我们的研究中合并疾病的数量 (即糖尿病、免疫抑制疾病、全身衰弱)、吸烟以及嗜酒等均能影响CRP的测值。多变量分析显示,既往吸烟 者的血清CRP较现在吸烟者和从未吸烟者高,这可能是因为既往吸烟者发生肺炎的严重度高于其他组 别,其75岁以上患者以及全身衰弱、免疫抑制、有两种或两种以上伴随疾病、以及需要住院治疗的患 者所占的百分率更高。多变量分析结果显示,鉴别确诊的CAP和疑似CAP的患者的CRP界限值为33 mg/L (敏感性83%,特异性62.5%)。

本研究中即使所有的患者均无痰培养和 (或) 下呼吸道分泌物检查,44.8%的患者仍有明确的病原学诊断,其中肺炎链球菌和肺炎衣原体是本地理区域 中最主要的病原体[2],这与Macfarlane等 [21] 基于社区的对下呼吸道感染的研究结果类似。肺炎链球菌和 嗜肺军团菌肺炎患者血清CRP值明显高于其他肺炎患者 [22~25]。在近期一项对258例单一病原体感染的CAP 研究中[26],嗜肺军团菌肺炎患者血清平均CRP值 (25 mg/L) 明显高于其他病原体感染者 (15 mg/L) (P = 0.000 3)。作者提出军团菌肺炎可能通过较其他非典型病原体更多 (或不同) 的感染途径引起了上述结果。此外,肺炎链球菌和嗜肺军团菌本身会引起较严重 的CAP,因此激发机体产生高水平的CRP。由于b内酰胺类抗生素对嗜肺军团菌无效,所以对于嗜肺 军团菌肺炎还应添加应用其他抗生素。

肺炎球菌肺炎患者的血清CRP中位数 (166 mg/L) 明显高于其他肺炎患者,这一研究结果也已得到其他研究的证实 [11,12,25,27]。此外,肺炎球菌菌血症患者血清CRP水平更高 [11]。21例衣原体肺炎患者血清CRP中位数为137.7 mg/L,这与Kauppinen等[27] 报道的相同,其将肺炎链球菌和肺炎衣原体所致CAP的住院患者进行了比较。微生物学检查结果阴性、 Q热柯克斯体及病毒感染患者血清CRP水平最低。Macfarlane等 [18] 也报道,病毒感染和病原体不明患者的血清CRP值低于细菌性肺炎患者。但也有某 些作者对CRP水平较高的病例感染肺炎球菌提出质疑[28] 。如Kerttula等[8] 报道,19%无病因学诊断的肺炎患者血清CRP值与肺炎球菌患者同样高。

最后,一个重要的研究结果是,临床症状较重及需要住院治疗的CAP患者血清CRP水平较高。此 外,需要入住ICU和 (或) 被考虑为预后较差的肺炎患者血清CRP通常较高,测值分别高达127和138 mg/L。这种根据治疗地点得出的CRP增高情况可作为在诊断CAP时判断其严重程度的一项指标。此 时,男性和女性CRP最佳界限值 (106和110 mg/L) 的敏感性和特异性足可用来判断是否需要住院。就本研究人群 (即小于60岁,居民区护理医院内的患者被排除) 而言,判断CRP测值和相对界限值的价值很重要。在将本研究结论推广应用到其他CAP人群 前,应对CAP患者常见的年龄较高和伴随其他疾病 (例如恶性肿瘤和神经系统疾病) 情况进行评估。以往发表的研究结果均表明[11,13,18,20,29,30] ,因为研究在住院患者中或数量很小的人群中进行,故未能对CRP测 值与患者接受治疗的地点之间的关系进行评估,尽管他们观察到疾病严重度与CRP测值升高程度之间有 关联。Stauble等[30] 报道,即使在低危患者中 (Fine等[14] 报道的危险度Ⅰ~Ⅲ),当血清CRP值较高时,也应住院治疗;Sepp 涞[31] 报道,年龄大于65岁的患者,初次测定血清CRP值大于100 mg/L者,在30 d时的病死率较高。

我们的结论为:对有症状提示为CAP的患者,血清CRP值大于33 mg/L是鉴别肺泡感染与非肺炎性下呼吸道感染的有价值指标。对有影像学肺炎证据 的患者,如果是由肺炎链球菌和嗜肺军团菌所致,则血清CRP值较高。当血清CRP值大于106 mg/L时,预示疾病较为严重,这可作为判断是否需要住院的依据。

假如本研究的结果得到其他研究证实,且能用简单和快速的检测手段 (采用取毛细血管血的反应试纸) 得到CRP浓度,则CRP检测可成为初级医疗机构对疑似为CAP的患者进行诊断的有高度价值的工具。

(程晓明 译;钱桂生 校)

参 考 文 献

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【英文原件请参阅 Chest, 2004; 125: 1335-1342】