CT发现肺小结节的处理

Daniel M. Libby, MD, FCCP; James P. Smith, MD, FCCP; Nasser K. Altorki, MD, FCCP; Mark W. Pasmantier, MD; David Yankelevitz, MD; and Claudia I. Henschke, PhD, MD

目的 复习“早期肺癌行动计划”的经验以及 1993 - 2003 年间有关 CT 检测非钙化性肺小结节的医学文献,以制定一套诊断及处理这类结节的方法流程。

设计 对既往没有恶性肿瘤病史的吸烟者进行前瞻性非对比研究,并对有关肺癌 CT 扫描的医学文献进行复习。

方法 胸部 CT,必要时通过 CT 观察结节生长,抗生素应用,CT 引导下细针穿刺针吸 (FNA) 活检,纤维支气管镜检查及视频辅助胸腔镜手术 (VATS)。

结果 以下因素影响经CT 检出的非钙化性肺小结节是恶性肿瘤的可能性:结节大小、体积变 化、年龄、吸烟史、结节密度、结节数量、性别、CT所见、肺功能、职业史以及地方 性肉芽肿性疾病。对经CT 检出的非钙化性肺小结节进行评价的最有用的两种诊断方法是 CT 短期观察结节生长情况和 CT 引导下的 FNA。由于结节较小且经常发现结节为非实性或部分实性,因此正电子发射体层扫描、纤维支气管镜检查及 VATS 的诊断价值比上述两种方法低。

结论 肺科医师常需评价 CT 检出而普通胸片上看不到的非钙化性肺小结节的性质。如肺癌可 能性大,应立即进行活检;但如果肺癌可能性小或为中度可能,则适合用 CT观察一定的时间。对 CT 检出的肺小结节,很少需行VATS 或开胸来确定肺癌的诊断。

关键词 CT 发现的肺结节 (CT-detected pulmonary nodule); 早期肺癌检测 (early lung cancer detection); 处理 (management)

肺癌虽然不是最常见的癌症类型,但在美国却是癌症死亡的最主要病因之一 [1],这可能是由疾病固有的侵袭性生物学特性、诊断过晚以及肺癌筛查至 今仍未受到应有的重视所致。和其他上皮类癌症一样,肺癌固有的生物学行为似乎也很多。I 期肺癌患者的治愈率是70%[2]。但在上世纪70 和80 年代,采用当时最好的技术、胸部X线片 (chest radiography, CXR) 和痰细胞学检查,作早期筛查能否降低肺癌病死率的临床试验,表明这些筛查未能降低肺癌的病 死率。这可能和CXR检出的肺癌中I 期患者仅占 30% 有关[3~6]。因出现了症状 (未作筛查) 而发现的肺癌患者中 I 期患者不足 10%[4]。过去 10 y中,采用 CT 为检查手段的研究发现了多达 85% 的 I 期肺癌患者,这给此种以往被认为预后不佳的疾病带来了新的希望 [7~14]。因此,医师们越来越多地被要求对因检测肺癌、冠脉疾病普查或者其他原因而行 CT 所发现的肺部小结节作出诊断和进行治疗。本文对我们在“早期肺癌行动计划 (Early Lung Cancer Action Project, ELCAP)”及其以后的研究 (“纽约 ELCAP”和“国际 ELCAP”) 的经验中得到的肺小结节诊断和处理原则进行了回顾 [15,16]

材 料 和 方 法

我们回顾了从 1993 年至今在康奈尔大学威尔医学院 (Weill Medical College of Cornell University) ELCAP 研究项目中用 CT 对既往没有恶性肿瘤史患者进行肺癌筛查的经验,并通过 MEDLINE 检索对所有发表的关于肺癌 CT 筛查的研究进行评价,试图找到诊断和处理肺小结节的最佳途径。肺小结节 显示为肺实质内最大径 < 3 cm、密度高于周围肺组织的阴影。后续分析分为两部分:一是影响肺小结 节为肺癌可能性的因素;二是对经 CT 检出的肺小结节作出诊断的方法。

结  果

影响肺小结节为肺癌可能性的因素

结节大小 CXR研究已显示肺内孤立结节为肺癌的可能性,现已认识到结节大小与肺癌危险性相 关[17]。但CT 问世前几乎没有直径 < 1.5 ~ 2 cm的肺内结节的资料[18]。在众多直径 < 5 mm的结节中,很难用 CT 来识别肺癌。虽然直径 < 5 mm的结节很少为肺癌,但需要对这些患者 1 y后进行 CT 随访 (图1左)[7,8]。用结节大小来判断结节是肺癌的概率受 患者年龄和研究环境的影响。例如,在ELCAP 研究中我们发现,如果将肺癌筛查最低年龄由 60 岁降低到 40 岁,那么基线筛查中,结节直径 < 15 mm者的肺癌发病率低至 5%。这样,如果基线筛查发现直径 < 15 mm的小结节,并不推荐立即进行活检,而可用放射影像学方法对结节的生长情况进行一段时 间的观察 (视临床情况决定是否使用抗生素) (图1左)[19]。1 y后复查 CT 时新发现的结节中肺癌概率较基线筛查时高,而且这些肺癌结节更小 [7,8]

结节大小的变化 如果结节增大,一般认为此结节是活动性的;如结节在1 个月内体积倍增,则其生长速度并非肺癌特征。虽然也有肺癌生长速度 较慢的报道,但生长速度与肺癌相符的结节 (倍增时间为 30 ~ 360 d) 应行活检或者切除[20]。除非应用三维软件,CT 扫描获得的为二维图像。如果没有应用这类软件,结节增长的评价必须通过测量直径而 不是测量体积变化获得,否则准确性较低。

结节数量 最初的 ELCAP 报告中将1 ~ 6个非钙化肺内结节定义为阳性发现,超过 6 个结节的表示为炎性肺病,这一结论为数年随访所证实 [7]。随着 CT 筛查的日益普及,肺癌越来越多地被发现,而且病理常常为多灶性支气管肺泡细胞性或腺癌, 尤其在那些从不吸烟或者多年前已戒烟的妇女。我们对所有重复CT筛查发现的新结节和在基线筛查时 直径 ≥ 5 mm的结节进行了随访。

结节密度 与普通 CXR只能识别实性结节不同,CT 可以增加对亚实性 (非实性和部分实性) 结节的识别 (图2)[21]。非实性结节 (过去称磨玻璃影) 表现为阴影中可见充气的肺实质;部分实性结节包含有湮没充气肺组织的实性成分,也包含非实性成 分。非实性结节为肺癌的可能性相对较低 (大约 15%); 但如果结节大小增至超过 1.5 cm,则其为恶性肿瘤,尤其是有支气管肺泡细胞属性的腺癌的危 险性增加。 < 1.5 cm的部分实性结节最可能含有肺癌 (约 40% ~ 50%),且体积越大,特别是实性部分越大,肺癌可能性越大 [21]。虽然实性结节最常见,但其肺癌比例却较低。肺部炎性病变特别是结核 (典型的和非典型的) 及真菌病一般会出现最终钙化的实性结节,此乃良性病变标志。只有大约 15% 直径 < 1 cm的实性结节含有肺癌,且实性结节体积越大,肺癌可能性越大。虽然实性结节肺癌比例低,但由于 实性结节远较亚实性结节为多,所以肺癌还是以实性结节为多。似乎存在一种从非实性结节到部分实 性结节再到实性结节的进展过程。非实性结节在一些情况下可能代表炎症性病变,但在另一些情况下 又可能包含某些癌前病变,比如非典型腺瘤样增生或支气管肺泡增生 [22]。非实性结节也可能代表支气管肺泡癌或侵袭性腺癌,其具有支气管肺泡细胞属 性。Noguchi等[23] 创建了一种组织病理学分类 (A 类到 D 类),以描述逐渐增高的恶性趋势和局部转移倾向。部分实性病变的实性部分中常包含侵袭性腺癌 成分。癌性实性结节的病理类型可为腺癌或其他类型,例如表皮样、大细胞原始细胞性、神经内分泌 性、类癌 (典型的或非典型的) 或最少见的小细胞肺癌。

CT所见 如果胸部 CT 是用于筛查肺癌,那么最初的基线检查可能会发现以往炎性病变遗留或肺癌 所致的结节。在有 1 000 例患者进行最初基线 CT 扫描的 ELCAP 研究中,233例受检者 (23.3%) 存在 1 ~ 6 个非钙化结节[7]。但在1 y后复查 CT 时,仅发现30例有新结节 (1 184 次复查的CT 扫描中的2.5%)[8]。对这些在1 y后有新发现结节的患者,我们建议给予1个疗程的抗生素治疗 (4 ~ 6 wk后再次复查 CT); 30 例患者中 的12 例 4 ~ 6 wk之后重复CT检查新发现的结节消失了[8]。18 例新发结节且持续存在的患者中,7例 (39%) 为肺癌,远高于基线筛查时获得的比例 (27/233,12%)。因此,基线 CT 检查比1 y后CT 随访更容易产生假阳性。没有呼吸系统症状和体征者偶然行胸部 CT 检查发现肺内结节的机会可能和基线筛查一样 (23%); 如年龄和吸烟史等危险因素相同,其所发现结节中肺癌的比例与基线筛查也相同 (12%)。

患者年龄 肺癌40岁前很少见,但在40 ~ 80岁发生率随着年龄增长稳步升高[1]。不过这也取决于 开始吸烟的年龄。80岁以后,肺癌发生率趋于平坦并可能下降。日本进行的 ≥ 40 岁患者参加的 CT 肺癌筛查研究中[9,10,12,13],肺结节为肺癌的发生率远低 于美国对60岁以上患者所进行的研究[7,8]

患者性别 随着妇女吸烟人数增加,肺癌发病率也在增加 [24]。女性吸烟者与同年龄同程度吸烟男性相比,患肺癌危险性更高,这可能为参与吸烟致 癌物解毒酶的基因差异所致。

吸烟史 肺癌发生率与吸烟的年包数直接相关[25] 。虽然曾经认为戒烟会导致肺癌发生率逐渐下降,但这一概念已受到质疑 [26]。戒烟后肺癌发生率不再升高,但也不会降至从不吸烟者的水平。所以 经常可以发现几年甚至几十年前已戒烟的患者新近被诊断为肺癌的报道。在美国,吸烟习惯已经向低焦 油含量和过滤嘴香烟转变,这影响了肺癌的临床表现。吸烟习惯的改变与腺癌上升为最常见肺癌病理 类型相关联[27]。与吸烟关系最密切的肺癌类型,即 小细胞肺癌,已经成为最少见的病理类型。原发性肺癌的位置也反映了组织学和吸烟习惯的这些改变, 周围型腺癌已经远较大气道肿瘤常见。据认为吸低焦油、过滤嘴烟者较吸高焦油、无过滤嘴烟者 (这些人易得中心气道其他类型的肺癌) 更深地吸入烟雾,并且将烟雾保留在肺的更外周部分 (因此更易得周围型腺癌)。幸运的是在美国人吸烟习惯改变的同 时,CT这种对周围型肺癌诊断更精确的仪器的使用也更为普遍。在有吸烟者和不吸烟者参加的肺癌筛 查中,肺结节为肺癌的发生率比对具有10 ~ 20年包吸烟史的患者的肺癌筛查结果低,这可以解释日本、欧洲和美国肺结节患者中肺癌比例的不同 [7~14]

患者肺功能测定结果 经过肺量计测得的阻塞性通气功能障碍与肺癌有显著统计学相关性 [28]。控制吸烟量后,FEV1 / FVC 下降的吸烟者比没有阻塞性通气功能障碍的吸烟者患肺癌 (特别是大气道肺癌) 的危险性高。因此我们推荐在比较筛查和非筛查研究及肺癌预防研究中,肺量计测得的阻塞性通气功 能障碍病例应具有相同的频数 (分层)。为了研究最高危险组 (从而限制筛查试验的假阳性率),有些研究者把FEV1 / FVC < 0.7 与年龄和吸烟史一同作为入选标准[11]。这虽然构成了一个更高危的群体,但这 会偏倚地导致大气道肺癌的患者比例增多。

患者职业史 接触石棉后,经过20 ~ 40 y的潜伏期,肺癌的发生增加,且与吸烟具有协同作用。从事裂变物质的生产和处理而接触可吸入的放 射性气体的工作人员肺癌风险增加,但其程度尚不像接触石棉那样量化 [29],国际ELCAP现正在用CT研究这一组人群。已知铀矿工人和从事重金属如镉 和镍作业的工人患肺癌的危险性增加。特发性肺纤维化和尘肺患者患肺腺癌或支气管肺泡细胞癌的危险 性也增加[30]

地方性肉芽肿性疾病 在上世纪50和60年代进行的CXR肺癌筛查中发现,多数肺部结节由结核分 枝杆菌引起。随着在全国范围内结核病发病率的下降,除了从地方性结核病高发区域来的移民和 HIV 阳性人群外,结核已经不再是肺部结节的常见病因。对美国中西部 (该地区组织胞质菌病较多见) 进行肺癌CT筛查时发现假阳性率较高[11]。同样正在中 国进行的研究也会因为结核发病率高而有较高的假阳性率。非典型分枝杆菌通常是鸟胞内分支杆菌或堪 萨斯分枝杆菌,也在一些看起来很健康的人特别是老年妇女中存在,而且常伴有周围性支气管扩张和 黏液栓。

CT检出肺小结节的诊断技术

结节增长的 CT 评估 不论是否使用 3D (three dimensional) 软件,用 CT 来评估结节的增长情况已经成为一个非常重要的预测指标。用 CT 可免去使用其他诊断技术。直径 < 5 mm的结节或直径为5 ~ 9 mm的非实性结节为恶性肿瘤的可能性非常低,所以 ELCAP 推荐1 y年后复查 CT。5 ~ 9 mm的部分实性或实性结节及一些 > 10 mm结节的恶性可能性为中等,所以可 6 wk后复查 CT 以观察其增长或者缩小情况 (使用或不使用抗生素治疗后) (图1左)。对经细针针吸 (fine-needle aspiration, FNA) 活检诊断为“非特异性良性”的结节和那些经过抗生素治疗后 6 wk复查 CT显示为部分缩小或无变化的结节,应3个月后再次复查CT。对倍增时间 (用传统 CT 或者 3D 软件估计) 为 30 ~ 360 d的结节进行活检或者切除是合理的选择。如果一个结节在 6 个月的时间内体积没有增加,则其为恶性肿瘤的可能性非常低 ( < 10%)。若标准二维 CT 上结节体积变化不明显,则6 ~ 12 wk内结节体积测量可估计其倍增时间。通过迅速、准确地评估结节生长速度,可避免使用FNA 活检、视频辅助胸腔镜手术 (video-assisted thoracoscopic surgery, VATS) 或开胸手术的医疗风险,也可节省正电子发射断层扫描 (positron emission to- mography, PET) 的高额费用。

经皮FNA活检 FNA 用于肺内结节的诊断已有 25 y以上的历史 (图1)。上世纪 70 年代瑞典进行透视引导下的 FNA 活检已很普遍。双平面透视和采取活检针穿刺获取组织病理标本的技术又得到进一步改 进[31]。通过 CT 可以发现5 ~ 15 mm直径的结节,CT 引导下的 FNA已成为一种非常重要的诊断手段[32]。但对 CT 检测到的直径 5 ~ 10 mm的较小结节,其敏感性和特异性还有待证实。对那些不开展 CT 引导下FNA的医疗机构,可能会更依赖于 CT 对结节增长情况的估测。如果对那些小的非钙化结节不能进 行 CT 引导下活检,则VATS 或者开胸进行良性结节切除的机会可能就会多些。

FNA会得到3种可能的结果:恶性、特异性良性和非特异性良性。对恶性结果,如癌或淋巴瘤的 治疗是明确的;特异性良性病变,如结核 (典型或非典型)、真菌病、奴卡菌病、错构瘤或者胸内良性淋巴结不需要手术,可进行内科治疗,进行观察 也是安全的;然而对于非特异性良性病变,需要仔细的临床和放射学随访。非特异性良性诊断包括非 典型支气管肺泡增生、炎症 (肉芽肿性或其他类型、涂片或培养阴性)、非典型细胞等。如果 FNA 诊断的非特异性良性病变进一步增大,则需要再行活检或者切除。

PET 使用氟脱氧葡萄糖的 PET 有助于评估肺结节的良恶性,特别是对直径 > 1 cm 的实性结节[33]。有报道PET 对活动性肉芽肿性病变或者良性肿瘤有假阳性。标准摄取值 > 3对肺癌是敏感和特异的,但如果结节为亚实性或直径 < 1 cm,则敏感性和特异性下降[34]。PET 对早期肺癌检测的价值有限,因为这时许多结节直径 < 1 cm ,而且可能为亚实性。PET 对具有肺泡细胞属性的腺癌的诊断敏感性也受到质疑。如果一个实性结节已确定为肺癌,特别是氟 脱氧葡萄糖摄取值增高,PET 有助于发现纵隔淋巴结转移 (即使 CT 上这些淋巴结没有增大[34])。临床上未发现的胸外转移或者并发的其他胸外原发恶性肿 瘤也可以通过 PET 发现。

可弯曲性纤维支气管镜检查 尽管经支气管壁针吸活检增加了诊断敏感性 [35],但可弯曲性纤维支气管镜对周围型小结节的诊断作用有限 [36]。对于CT 筛查检出的支气管内病变的这种少见情况,纤维支气管镜检查很有用。纤维支气管镜检查还有助于诊 断结核 (典型或非典型) 或者真菌病等以局灶性肺结节为表现的感染性疾病。

VATS VATS 可能对其他方法不能诊断的周围型肺结节有用。其诊断周围型实性病变 (在胸膜内2 cm以内) 较为准确;非实性病变在手术探查时常外观正常,在VATS过程中可能难以找到。

讨  论

肺癌是一种常见病,在目前“常规治疗”下其为致命性的。胸部CXR筛查仅能发现不到1/3 的 I 期肺癌。虽然这已远胜于不行筛查,但仍然是不够的。美国、欧洲和日本的数以千计病例资料都证 实,CT可以发现 85% 的 I 期肺癌[7~14]

遇到 CT 检出的肺小结节,内科医师要做的第一件事就是判断肺癌的可能性。通过年龄、结节大 小、吸烟史、肺功能测定结果、职业史、地方性肉芽肿性疾病史、CT 所见 (基线筛查、1 y后的复查、或者因其他原因行CT检查)、结节的数量、放射学或者临床上炎性疾病如支气管扩张症或非典型结 核表现、以及结节的密度 (实性、非实性或部分实性) 等指标予以判断,形成初步的诊断印象 (图1)。如果高度怀疑肺癌,而且患者适合胸部手术,则应 该进行活检;如果判断肺癌为中度可能,则建议进行 PET 检查或6 ~ 12 wk后复查 CT;如果 CT 检出新发结节,则可能为感染,应给予经验性抗生素治疗。对 CT 发现的肺小结节广泛给予抗生素治疗并不明智,因其可增加抗生素的耐药。如结节消散, 则无需进一步检查;如果结节长大,应行活检;如果结节没有变化,可视临床情况决定行活检或 CT 随访。如果一个结节 2 y内 CT 随访都没有变化,则其多数为良性;如继续增长,即使活检病理诊断为 良性病变,也须怀疑是否为恶性肿瘤 (尤其活检显示非特异性良性病变者),可再次活检或行手术切除。 随着更先进技术应用于CT,特别是可以在6 ~ 8 wk内估测倍增时间的体积分析技术的广泛应用,和可行极薄断层的多层扫描技术的开发,推荐的特异性 诊断方法也可能改变。

对 FNA 标本的细胞病理学分析和对切除病变的组织病理学研究,改变了人们对某些肺癌自然病史 的观念,也显现出放射影像学与病理学的相关性。某些肺癌似乎始于支气管肺泡增生区,进而发展为 支气管肺泡癌特征,并且最终发展为侵袭性腺癌[37] 。这类似于乳腺癌、结肠直肠癌和宫颈癌的病理发展过程。非实性结节常包含癌前支气管肺泡增生,而 部分实性结节更常为支气管肺泡癌,实性结节则为侵袭性腺癌。 随着上述任何放射学类型的结节的体积增大,其恶性的风险也增加。

CT 引导下FNA活检是肺小结节诊断的一个重要进展。根据放射科和病理科医师的技术和经验,直 径 > 5 mm的结节可用此技术进行活检。如通过 FNA 得到确为恶性肿瘤或特异性良性疾病的诊断,则治疗明确。但非特异性良性病变,如炎症、不典型细 胞、支气管肺泡增生、血液、支气管细胞及肉芽肿经特殊染色未见到病原体等情况则视为可疑,须行 临床和放射影像学随访。通过联合应用周密的CT、PET 等放射影像学随访、合理的抗生素经验治疗及活检,患者可避免不必要的手术。虽然CT 筛查是否能降低肺癌死亡率的结论在未来几年内仍难以产生,但内科医师在临床工作中会越来越多面对经CT 检查发现的肺小结节的诊断及处理问题。

(章巍 译;王广发 校)

参 考 文 献

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【英文原件请参阅 Chest, 2004; 125: 1522-1529】

From the Department of Medicine (Drs. Libby and Smith),Division of Pulmonary and Critical Care Medicine; Department of Surgery (Dr. Altorki), Division of Cardiothoracic Surgery; Department of Medicine (Dr. Pasmantier), Division of Hematology-Oncology; and Department of Radiology (Drs. Yankelevitz and Henschke), Division of Thoracic Radiology, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY.

Correspondence to: Daniel M. Libby, MD, FCCP, 407 East Seventieth St, New York, NY 10021