时间的选择是最重要的

重症脓毒血症患者的临床预后引起人们很大的关注,特别是应用了新的治疗手段后 (药物、临床处理或某些机构内的处理) 以及将其结果与传统治疗方法相比较时,更受关注。与许多其他危重疾病一样,重症脓毒血症的粗死亡率有很大的差异。临床医师已经认识到年龄、基础疾病及生理储备对临床预后 的影响。应用急性生理和慢性健康评估(APACHE)[1] 、死亡概率模型 (MPM)[2]、简化的急性生理评分[3] 或脓毒血症人群标准方程式等方法对自变量进行量化 [4],能更好地解释临床预后。虽然应用回顾性评分系统 来决定治疗的方法仍存在争议,美国食品及药物管理局还是推荐将APACHE Ⅱ严重度评分法作为在脓毒血症中使用活化蛋白C的一个标准 [5]

自有丰富数据的医院信息系统后,将疾病严重程度的调整运用至脓毒血症及其他情况就变得容易。 随着计算机辅助系统的发展,对于临床医师来说,必须充分认识到应用评价疾病严重性的工具来决定治 疗方案有其局限性的。局限性之一是患者到达ICU的时间 (有时由床位有无和转诊过程中的运输问题所决定),这将影响收住入ICU后24 h时间窗内的评分。由于评分系统对疾病进行量化是基于急性生理 状况,故评分不仅受进入ICU前所在地点的影响,还受到进ICU前能否得到临床医师的诊治以及该临床 医师的诊疗技术的影响。入ICU前经过了治疗、生理异常得到改善的患者较没有得到适当处理的患者看 起来病情要轻一些。APACHE Ⅲ,而不是APACHE Ⅱ,表明了患者进入ICU前接受治疗的地点。

另一个相关的问题是,在入住ICU后24 h内得到确诊的感染性休克,和在其后出现的休克临床过程是否不同。Roman-Marchant及其同事在一项对65 例患者的观察性研究中提供了如下的证据,即虽然新近入住ICU的脓毒血症患者有更为严重的生理紊 乱,疾病严重度评分较高,但其预后好于入住后在ICU内发生脓毒血症的患者。可能的解释为,致病 菌不同以及在此期间出现的免疫调节机制的改变。其他可能的解释还包括:儿茶酚胺反应性的改变, 毛细血管进行性渗出,不能提供足量的营养,未检测到的内分泌变化和一些干预所导致的不良反应 (如肺动脉插管或机械通气)。最简单的解释是,早期和晚期发生脓毒血症的患者人群有很大的本质上的不 同。入住重症监护病房本身就意味着以前的治疗无效,也可能是治疗无效者自己选择要入住重症监护 病房,导致我们所观察到的晚期脓毒血症患者预后不良。该文章对于优化危险性分层迈出了重要的第 一步,并且提出是否有其他客观指标能够更好地区分“早期”和“晚期”脓毒血症的患者群。例如 遗传多态性对内皮功能[6] 和肾上腺功能[7] 有一定影响。随着对脓毒血症易感性的遗传标记物的发现 [8],研究“治疗抵抗”的标记物,以及晚期脓毒血症患 者是否存在可识别的遗传谱,将引起广大兴趣。眼前,我们仅有下列流行病学证据:患者群体不相 同,在解释临床试验及判断基于临床预后的医疗质量时必须将脓毒血症发生的时间考虑进去。

已有的证据提示,生理功能异常与临床预后之间的关系会随时间而改变。Wagner等 [9] 证明确定死亡风险最重要的因素是眼前的APACHE Ⅲ评分。Lemeshow等[10] 指出,某个时间段用于ICU病人的模型用于其他时间段时必须加以修改。在最初评估的基础上进 行预后预测时,APACHE Ⅲ和MPMⅡ中都有数个参数需按照在ICU中所住的时间长度予以校正。采 取连续器官衰竭评分的方法对器官衰竭予以评价,而不是采用生理紊乱评分的办法,但也强调预后随 时间而改变这一点[11]。入住ICU前的住院时间,是 患者随后在ICU的状态及住院天数的一项早期预测指标 [12]。 这些既往的研究都间接说明了临床预后随时间变化这一问题。Roman-Marchant 等在2004年第7期CHEST中发表的文章更清楚地指明,仅仅靠疾病 的严重性并不能完全解释脓毒血症患者死亡率及住院天数的差异。虽然该观点对以后进行脓毒血症临床 试验及结果分析具有重要的作用,但如果评分系统成为治疗指证的一个部分,其将更为重要。如果一 项类似于《蛋白C在重症脓毒血症中应用效果的世界范围评价》 ( PROWESS)[13] 试验的范围是24 h时间窗内的重组治疗,其可能反映的是应用于“早期”休克病人的结果。对于“晚期”脓毒血症患 者而言,其危险性、获益性及相对严重性的评分均可能不同。

这项研究也强调在比较试验的结果时,对试验人群和预后的定义尤为重要。在Roman-Marchant 等的研究中,“早发”人群ICU的死亡率是63%,“晚发”人群是88%,但这些发生感染性休克的患者, 为经最佳治疗后仍然有低血压状态者。相比之下, PROWESS研究中的病例是全身炎症和器官衰竭,但并不一定发生休克,其安慰剂对照组的死亡率是 31%[13]。PROWESS研究的临床预后是28 d内所有原因造成的死亡率,而非ICU的死亡率。最近在英格 兰、威尔士和北爱尔兰进行的一项流行病学调查[14] 所采用的标准与PROWESS试验类似,结果发现ICU中重症脓毒血症的死亡率是35%,28 d死亡率为41.5%。这些作者指出,尽管PROWESS试验仅包括“早期”脓毒血症患者,但仍有近一半的患者 本应被从中排除。

Roman-Marchant 等的报告仅包括65例重症脓毒血症和休克患者。对于一所大规模、拥有31张ICU 床位的大学附属医院历时15 mo的研究来说,该病例数看上去是少了些,但他们指出,在不知道对进 行积极治疗的患者、常规术后监护患者和其他不那么严重的监护患者之间床位数是如何分配的情况下, 很难对研究结果进行比较。这项研究的显著特点是,所有患者应用了肺动脉插管,很多医疗中心在 治疗感染性休克时较少应用有创手段。对常规使用胶体液复苏尚有争论。尽管对脓毒血症的定义达成 了共识[15],但治疗方面明显存在差异。

无论是常规程序的工作还是临床试验,即使对明显的因素 (如年龄、生理异常和慢性疾病) 作了考虑,要对临床预后进行比较仍很困难。在最近的几项大型临床试验 [13,16]的中期观察到,28 d死亡率中存在一些难以解释的变化,这提示患者之间可能还有 更多差异未能被传统的疾病严重度评分系统捕捉到。Roman-Marchant等确认脓毒血症的发病时间即为一个 因素。在设计和解释临床试验方面应予以考虑的其他相关因素仍需要进行更多的研究来确认。

Thomas L. Higgins, MD, MBA

Springfield, MA

(王飞 译;贺蓓 校)

Dr. Higgins is Chief of the Division of Critical Care, Baystate Medical Center, and Associate Professor of Medicine and Anesthesiology, Tufts University School of Medicine. Dr. Higgins serves as a consultant to Cerner Corporation.

Correspondence to: Thomas L. Higgins, MD, MBA, Division of Critical Care, Baystate Medical Center, 759 Chestnut St, Springfield, MA 01199; e-mail: thomas. higgins@bhs. org

参 考 文 献

1 Knaus WA, et al.Chest 1991; 100:1619-1636

2 Lemeshow S, et al. JAMA 1993; 270:2478-2486

3 LeGall JR, et al. JAMA 1993; 270:2957-2963

4 Knaus WA, et al.Crit Care Med 1996; 24:46-56

5 FDA clinical review: drotrecogin alfa (activated) [recombinant human activated protein C (rhAPC)]. Rockville, MD: US Food and Drug Administration BLA # 125029/0, November 21, 2001

6 Hibi K, et al. Hypertension 1998; 32:521-526

7 Small KM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1135-1142

8 Mira JP, et al. JAMA 1999; 282:561-568

9 Wagner DP, et al. Crit Care Med 1994; 22:1359-1372

10 Lemeshow S, et al. Crit Care Med 1994;22:1351-1358

11 Vincent JL, et al.Crit Care Med 1998; 26:1793-1800

12 Higgins TL, et al. Crit Care Med 2003;31:45-51

13 Bernard GR, et al. N Engl J Med 2001; 344:699-709

14 Padkin A, et al. Crit Care Med 2003; 31:2332-2338

15 Bone RC, et al.Chest 1992; 101:1644-1655

16 Abraham E, et al. JAMA 2003;290:238-247

【英文原件请参阅CHEST 2004; 126:4-6