甘露醇诱发的咳嗽与哮喘有关

Heikki O. Koskela, MD; Liisa Hyvainen, MD; John D. Brannan, PhD; Hak-Kim Chan, PhD; and Sandra D. Anderson, PhD, DSc

From the Department of Respiratory Medicine (Drs. Koskela and Hyv鋜inen), Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland; the Department of Respiratory Medicine (Drs. Brannan and Anderson), Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australia; and the Department of Pharmacy (Dr. Chan), University of Sydney, NSW, Australia.

Correspondence to: Heikki Koskela, MD, Department of Respiratory Medicine, Kuopio University Hospital, PL 1777, 70210 Kuopio, Finland; e-mail: heikki. koskela@kuh. fi

目的 确定甘露醇诱发的咳嗽是一种非特异性的不良反应,还是与哮喘本身有关。

设计 前瞻性研究。

地点 大学医院

对象 37例未用过激素的哮喘患者和10例健康志愿者。

方法 参加者需完成一份症状问卷,记录呼气峰流速 (PEFs),并进行肺功能测定,皮试;分别以甘露醇、组胺、冷空气进行支气管激发试验。17例哮喘患者以布地奈德治疗,每日800 mg, 治疗3、6 mo后分别重复检查。在甘露醇激发期间记录咳嗽。咳嗽敏感性以咳嗽累积次数/甘 露醇累积剂量比来表示。

结果 哮喘患者与健康受试者相比,在甘露醇激发时咳嗽次数明显增多,分别为8.3次咳嗽/ 100 mg (95%CI为6.2 ~ 11.0) 和1.1次咳嗽/100 mg (95%CI为0.4 ~ 3.0),P < 0.000 1。对应用最大甘露醇剂量 (635 mg) 仍没有诱导出支气管痉挛的哮喘患者,其咳嗽次数也明显多于健康 受试者,分别为53次咳嗽 (95%CI为34 ~ 72) 和12次咳嗽 (95%CI为4 ~ 21),P = 0.003。布地奈德治疗后咳嗽敏感性下降 (P = 0.023)。这种下降与症状发生频率、咳嗽频率、昼夜PEF变异率、FEV 1和支气管高反应性的改善显著相关。

结论 甘露醇激发诱导的咳嗽与哮喘有关,且不依赖于支气管痉挛。此可用于研究哮喘性咳嗽 的机制。此外,甘露醇诱发的咳嗽对于哮喘的诊断以及抗炎治疗的疗效评估也有一定价值。

关键词 哮喘 (asthma); 支气管高反应性 (bronchial hyperresponsiveness); 支气管激发试验 (bronchial provocation); 咳嗽 (cough); 咳嗽反射 (cough reflex); 甘露醇激发 (mannitol challenge)

 

用甘露醇干粉剂进行支气管激发是测定气道高反应性的一种新方法 [1]。与其他非等渗物质[2~6]一样,甘露醇 [7] 在吸入时可诱发咳嗽,其机制尚未明了。一种可能是甘露醇诱发的咳嗽由简单的非呼吸性因素,即甘露醇大颗粒在吸入时沉积于上气道、对咽部快速适应受体 (rapidly adapting receptors, RAR) 非特异性机械刺激所致[7,8]。若甘露醇诱发的咳嗽与此有关,则可通过改变干粉制剂或吸入装置减少气道颗粒沉积而减弱咳嗽。另一种可能则是甘露醇诱发的 咳嗽与不同渗透压刺激引起哮喘患者气道敏感性增高有关 [9]。如果存在这种可能性,则至少有两种机制。首先,甘露醇诱发的咳嗽可能继发于甘露醇诱导的支气管痉挛,因为气管-支气管RARs可由支气管痉挛诱发 [8]; 其次,甘露醇可刺激RARs或直接作用于下气道的其他受体。如果甘露醇诱发的咳嗽与哮喘相关,这可能为研究哮喘的机制提供一种新的非创伤性指标。本研究的目的是明确甘露醇激发诱导的 咳嗽是否与哮喘有关。如果存在相关,则进一步探讨其机制是否是继发于甘露醇诱导的支气管痉挛, 或是独立的机制。

材 料 和 方 法

所用资料来自本研究所已完成的两个前瞻性临床研究。第一阶段研究 [10] 是比较无激素应用史,诊断困难的哮喘患者在甘露醇、冷空气、组胺激发后的 气道高反应性;第二阶段研究[11] 则是调查第一阶段研究中不同亚组患者吸入布地奈德后对气道反应性的 影响。为了阐明甘露醇诱发咳嗽的意义,每次甘露醇激发中的咳嗽均以人工记录。

受试者

门诊收集新近诊断为哮喘的患者,入选时间为18 mo。诊断依据芬兰社会保险研究所的标准,即病史、体检以及存在气道可逆性阻塞的客观证据 [12]。患者必须满足以下标准中至少1项才能诊断哮喘: (1) 在运动激发试验后FEV1至少下降15%; (2) 肺功能测试时吸入支气管扩张剂后FEV1至少改善15%; (3) 家庭PEF监测至少2 d,其昼夜PEF变异率 > 20%;(4) 家庭PEF监测至少2 d,其吸入支气管扩张剂后PEF改善至少为15%。排除标准为4 wk内吸入或口服激素、有严重呼吸道感染、FEV1 < 50%预计值[13]。此外,即使符合可逆性标准,如果医师认为更倾向于 COPD诊断的患者也必须排除。

本研究共入选42例哮喘患者,5例中断研究:3例是由于个人原因,1例由于哮喘病情不稳定,另外1例发生了急性鼻窦炎。37例完成研究的患者中,无一例符合标准1,因为运动激发试验在作者所在医 院不作为常规临床评估方法;4例符合标准2,12例符合标准3,28例符合标准4;许多患者符合多项 标准。患者在激发试验前6 h内禁用短效b2受体激动剂。此外,入选10例无慢性呼吸道疾病或症状的健 康者均不吸烟。这些受试者完成了第一阶段研究,其基本资料见 表1

19例哮喘患者在第一阶段研究中发现对甘露醇和组胺具有高反应性而入选进入第二阶段研究,以评估布地奈德的治疗效果。1例由于咽喉嘶哑在1 mo内中断研究,1例未明原因退出,剩余17例患者完成了第二阶段的研究,其基本资料见 表2。本研究 得到芬兰医药管理局和研究伦理委员会的批准。所有受试者均签署了知情同意书。

方法学

在第一阶段研究中受试者完成症状问卷、家庭记录PEF,根据美国胸科学会指南 [14] 在吸入0.4 mg沙丁胺醇 (Ventoline Evohaler; GlaxoSmithKline Ltd; Uxbridge, UK) 前和15 min后进行肺功能 (model M9449; Medikro Ltd; Kuopio, Finland)测试,并进行16种常见吸入过敏原 (Soluprick SQ; ALK-Abello Horsholm, Denmark) 皮试。对任一过敏原的风团反应直径 > 3 mm被认为过敏反应阳性。经过以上评估后在不同时间对受试者随机以甘露醇、冷空气、组胺进行激发试验。冷空气激发为单次4 min冷空气深呼吸[15],组胺以剂量递增雾化吸入 [16]。在第二阶段研究中,激发试验在治疗后3、6mo分别重复进行。治疗为吸入布地奈德 (Pulmicort Turbuhaler, 400 mg per dose; AstraZeneca Ltd; Lund, Sweden) 1喷 / 次,2次/d。在每次随访时,研究者均会检查吸入技巧并询问治疗的顺应性。

调查问卷

在受试者完成的调查问卷中,有关于近1 mo内气急、喘鸣、咳痰的发生次数,每一项症状可能的回答如下:少于1 mo 1次 (占总分1分),1 ~ 5次/mo (2分),1 wk 1次 (3分),1 wk数次 (4分),每天发作 (5分)。总分为4项分数总和。最后一个月的每天支气管扩张剂使用情况及吸烟情况必须说明。 根据治疗前症状发生的频率和肺功能情况,依据全球哮喘分类方案对受试者进行严重度分级 [17]

家庭PEF监测

哮喘患者每天清晨和夜间分别记录3次PEF,持续2 wk (Mini Wright; Clement Clarke International; Harlow, UK),分析时采用3次中最好的数值。变异率以夜间及清晨PEF差值除以两者平均值计算,以百分比形式表达[18]。计算14 d的PEF变异率平均值。4例患者的基线值由于技术原因并不满意,因此删除这些记录。

甘露醇激发试验

甘露醇粉为干粉喷剂制剂,干粉装置 (Multi-Stage Liquid Impinger; AstraZeneca Ltd) 的测试在喷射速度为60 L / min时57%颗粒 < 7 mm,实际激发试验也用同样的装置 (Inhalator; Boehringer Ingelheim Pty LTD; Ingelheim, Germany)。甘露醇粉分别以5、10、20、40 mg放入囊泡,以双倍递增剂量吸入 (0、5、10、20、40、80、160 mg),80和160 mg剂量以多次吸入40 mg剂量来计算,给予160 mg剂量3次[1]。在每次剂量激发时人工记录咳嗽。激发试验 在FEV1下降15%或最大累积剂量达635 mg后终止。剂量反应比 (response-to-dose ratio, RDR) 以最后一次剂量FEV1下降百分比除以累积甘露醇剂量来计算; 咳嗽剂量比 (coughs-to-dose ratio, CDR) 以起始至终止时累积咳嗽次数除以累积甘露醇剂量来计算。为了 使数据更易于理解,这些数值均乘以100,并以咳嗽的次数 / 100 mg甘露醇表示。部分CDR (partial CDR, CDRp) 计算类似,以起始吸入至引起FEV1由基线值下降 > 5%时累积咳嗽次数来计算 (最后一次剂量不包括在内)。

统计分析

咳嗽指数呈非正态分布以单样本方差进行检验。哮喘患者咳嗽次数的绝对值呈正态分布 (P = 0.34)。相反,CDR和CDRp呈非正态分布 (P = 0.017和0.004)。因此,在统计分析时采用log转换CDR、CDRp数值 (P = 0.75和0.69)。如果无咳嗽数值,在转换log数据时以1次咳嗽计算。RDR数据也转换成 log形式。除了CDR和CDRp,结果以平均值和95%CI表示。RDR则以几何均数和95%CI表示。

不同组别间反应的差别以非配对t检验来分析。 小组间比较以Mann-Whitney检验分析,相关分析以Pearson相关系数分析。不同受试者CDR、CDRp以 线形回归法来分析相关性。布地奈德对不同指标的影响以同样方法重复分析。 P < 0.05为具有统计学差异。所有分析均应用统计软件包进行 (SPSS for Windows, version 11.0.1; SPSS; Chicago, IL)。

结  果

哮喘患者甘露醇诱发的咳嗽与每次吸入甘露醇剂量成比例,剂量越高,咳嗽次数越多 (图1); 与哮喘患者相反,健康受试者甘露醇激发后仅引起少量咳嗽,且咳嗽次数与剂量无关;因此,37例未使 用激素的哮喘患者CDR、CDRp值显著高于10例健康受试者。CDR: 8.3次咳嗽 / 100 mg (95% CI为6.2 ~ 11.0) 对1.1次咳嗽 / 100 mg (95% CI为0.4 ~ 0.3),P < 0.000 1;CDRp:11.2次咳嗽 / 100 mg (95% CI为7.3 ~ 17.1) 对1.1次咳嗽 / 100 mg (95% CI为0.4 ~ 3.0), P < 0.000 1 (图2)。哮喘患者中60%的咳嗽次数是在引起FEV1 下降 > 5%的甘露醇剂量之前发生的,在此阶段吸入剂量占总甘露醇剂量的57% (平均值272 ~ 474 mg)。

共有18例未曾使用激素的哮喘患者与10例健康受试者吸入最大累积剂量时FEV 1下降仍 < 15%。在这28例中,哮喘患者的咳嗽次数显著大于健康受试 者,分别为53次咳嗽 (95%CI为34 ~ 72) 和12次咳嗽 (95%CI为4 ~ 21),P = 0.003 (图3)。其中8例哮喘患者最终FEV1下降 < 4.5%,这一数值与正常健康受试者最大下降值相似。即使这8例患者,甘露 醇诱发的咳嗽仍是显著高于健康受试者,分别为52次咳嗽 (95% CI为20 ~ 83) 和12次咳嗽 (95% CI为4 ~ 21),P = 0.006 (t检验) 或P = 0.005 (Mann-Whitney 检验)。

咳嗽指数与年龄、性别、过敏反应、目前吸烟状态或吸烟史均无关。表3 示CDR和CDRp值之 间的相关性,及其与甘露醇、冷空气和组胺激发诱导的气道反应性的相关性。

哮喘患者吸入布地奈德治疗后CDR和CDRp值下降,在6 mo治疗后两者数值接近健康受试者,CDR 3.0次咳嗽/100 mg (95%CI为1.4 ~ 6.5),CDRp 4.6次咳嗽/100 mg (95%CI为1.7 ~ 12.4) (图4)。布地奈德治疗同时也使症状总积分、咳嗽频率、每日使用 支气管扩张剂次数、昼夜PEF变异率、甘露醇、冷空气和组胺激发的气道高反应性明显下降 [11]。布地奈德引起咳嗽指数下降的幅度与症状总积分、咳嗽 频率、昼夜PEF变异率、FEV1和气道高反应性的改 善显著相关 (表4)

讨  论

本研究显示,甘露醇诱发的咳嗽并不是由于甘露醇激发引起的非特异性不良反应,而是与哮喘气 道对各种渗透性刺激物敏感性增高有关。本研究的以下发现支持这一观点:第一,哮喘患者的咳嗽指 标显著高于健康受试者;第二,咳嗽指标与气道对甘露醇和冷空气的反应性显著相关;第三,布地奈 德治疗后,咳嗽指数下降;第四,布地奈德引起的咳嗽指数下降与哮喘严重程度变化显著相关。

本研究表明甘露醇诱发的咳嗽也不仅仅是甘露醇诱导的支气管痉挛的结果,后者主要表现为FEV 1的改变。这也可由以下发现来解释:第一,哮喘患者 60%的咳嗽是在引起FEV1下降5%的剂量之前发生 的;第二,在没有任何支气管痉挛表现前哮喘患者咳嗽仍多于健康受试者;第三,即使是那些吸入最 大剂量甘露醇后FEV1下降 < 4.5%的哮喘患者咳嗽仍明显多于健康受试者。

健康受试者和哮喘患者间咳嗽敏感性的差别可能不仅为以上的量效关系。咳嗽次数随甘露醇剂量递 增而增加仅仅出现于哮喘患者,而健康受试者的少量咳嗽则与剂量无关。这一发现提示,咳嗽并不是 气道黏液层渗透压改变的一个正常反应,而是与哮喘相关的一种病理反应。这一观点有以下事实支 持:慢性支气管炎或囊性纤维化患者吸入高渗盐水后并不诱发咳嗽,尽管此可增加黏液纤毛的清洁功 能[19]。健康受试者的咳嗽可能是甘露醇粉剂在气道 沉积的非特异性刺激或其他与气道黏液层渗透压无关的现象引起的。

目前普遍接受的观点是,咽部、气管支气管RARs是与健康人咳嗽反应最密切相关的传入神经 [8,20]。有证据显示,气道黏液层高渗透压可刺激RARs [21]。高渗透压也可刺激黏膜肥大细胞释放组胺,后者是 肺RARs的刺激剂[8,22]。高渗透压还可刺激无髓鞘的 气道C-纤维[21]。然而,气道C-纤维在激发咳嗽中 的作用尚不明确[23],可能是通过释放感觉神经肽刺 激RARs来参与咳嗽反射[8]

我们先前的研究显示,过敏性鼻炎患者甘露醇鼻部刺激与鼻腔灌洗液中快速释放的15-HETE相关, 而健康受试者则无此发现[24]。15-HETE是人类支气 管的主要花生四烯酸代谢物,很可能来源于气道上皮细胞 [25]。有趣的是15-HETE是C-纤维上受体最强的激活剂之一 [26],因此,甘露醇可刺激哮喘患者气道上皮细胞释放15-HETE,后者刺激气道C-纤维而 导致咳嗽。这个理论可解释哮喘患者和健康受试者甘露醇诱发咳嗽严重程度的不同。

以前的研究[27~33] 应用Capsacin、枸橼酸、酒石酸测试哮喘患者和健康人的咳嗽阈值往往无统计学差 异,这使得这些检测方法在哮喘的研究中受到了限制。相反,甘露醇诱发咳嗽的哮喘患者显著高于健 康人;因此,哮喘相关的咳嗽可能为特异性的,而甘露醇取代以前那些物质研究更具有可行性。组胺 和冷空气诱发的咳嗽的意义仍不明确,因为我们在这些激发试验中并未记录咳嗽。

本项研究可得出一些具有临床价值的信息:首先,如果一个可疑哮喘患者在甘露醇激发时并未有 FEV1的异常下降,激发试验结果通常认为阴性 [1]。然而,如果患者激发时咳嗽频繁 (如 > 35次),则患者可能有类似哮喘的气道病理改变。文献 [34 ~ 36] 报道某些嗜酸性粒细胞性支气管炎并有呼吸道症状的患者其肺功能正常,且气道反应性也无明显增高。 甘露醇激发试验结合咳嗽记录对研究此类患者显然是一个有用的选择。

第二,咳嗽指数在监测吸入糖皮质激素疗效时很有效。在此研究中有效性体现了趋同有效性 (即测量同一事物的仪器之间的相关性)[37]。在布地奈德的 治疗过程中,CDR数值在症状积分、咳嗽频率、昼夜PEF变异率、FEV 1和气道高反应性改善最明显的患者中下降最大。换而言之,在一个患者吸入糖皮 质激素治疗时,CDR的下降可能提示哮喘正得到很好的治疗而不仅仅是反映哮喘治疗的现状。因此, 在监测哮喘治疗的疗效时,甘露醇诱发咳嗽的记录有更大的价值 [38]。CDR优于CDRp,可在将来作为一个选择的指标。

尽管布地奈德引起CDR改变的幅度与症状积分改善显著相关,但需指出的是,症状问卷是由患者自己填写的,具有一定的限制性。与肺功能的客观指标相比,大部分患者下意识的低估或高估他们的 症状[39],因此,本研究采用自己填写症状问卷可能 是一个潜在的弱项。

总而言之,这项研究显示甘露醇诱发的咳嗽不依赖于支气管痉挛而与哮喘有关。这一现象可增进我们对哮喘性咳嗽机制的理解。此外,甘露醇诱发咳嗽的监测对哮喘的诊断及抗炎治疗的疗效评估有实 际的临床意义。

(汪慧英 译;沈华浩 校)

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【英文原件请参阅 CHEST 2004; 125: 1985-1992