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早发或晚发的感染性休克的差异
Oscar Roman-Marchant, MD; Carlos E. A. Orellana-Jimenez, MD; Daniel De Backer, MD, PhD; Christian Melot, MD, PhD, MSciBiostat; and Jean-Louis Vincent, MD, PhD, FCCP
目的 确定ICU患者中早发和晚发的感染性休克发病率和死亡率的差异。
设计 采集系统资料。
地点 大学附属医院内外科混合ICU，31张床位。
对象 1999年2月－2000年4月期间收住ICU后出现感染性休克的所有患者，共65人。
干预 无。
检测和结果 65名患者中有41名在收住ICU后的24 h内出现感染性休克 (早发感染性休克，ESS)，另外21名患者在收住ICU后的24 h后出现感染性休克 (晚发感染性休克, LSS)。11名患者出现第二次感染性休克 (ESS组7人, LSS组4人); 在LSS组有1人出现第三次感染性休克。ESS组患者较LSS组患者在入ICU时急性生理和慢性健康状况评分 (APACHE) II分值较高 (26±6对20±6；P = 0.002)，系列器官衰竭评估 (SOFA) 分值也较高 (11±3对7±3；P < 0.001)，并且其在休克发生时乳酸盐血浓度较高，其中位数分别为3.70 mmol/L [四分位间期 (2.6 ~ 6.6) mmol/L] 和2.50 mmol/L [四分位间期 (1.8 ~ 4.0) mmol/L]，P = 0.03。然而，感染性休克持续时间，中位数分别为42 h [四分位间期 (21 ~ 97) h] 和93 h [四分位间期 (32 ~ 241) h (P = 0.058); 感染性休克发生后在ICU的住院时间，中位数分别为平均75 h [四分位间期 (38 ~ 203) h和321 h [四分位间期 (96 ~ 438) h] (P = 0.018)。ESS组患者均短于LSS组患者。ESS组的ICU死亡率为63% (26例)，LSS组为88% (21例) (P = 0.071)。在第一次休克发生时，ESS组患者较LSS组患者的SOFA评分分值高 [(11±3) 对 (9±3)，P = 0.045]，pH值低 [(7.24±0.15) 对 (7.33±0.12)，P = 0.01]，并应用了较大剂量的多巴胺治疗，中位数分别为20 mg/(kg穖in) [四分位间期 (14 ~ 20) mg/(kg穖in)] 和12 mg/(kg穖in) [四分位间期 (8 ~ 20) mg/(kg穖in)] (P = 0.028)。
结论 早发的感染性休克病情更为严重，反映为更严重的脏器功能障碍和乳酸性酸中毒，同时 需要应用更多的血管收缩药物治疗，但是预后较好，表现为休克持续时间较短、ICU住院天 数较短和死亡率稍低。以上区别可能影响脓毒血症治疗药物的临床试验，并且在分析结果时应 当将这些因素考虑进去。
关键词 血乳酸盐 (blood lactate); 住院时间 (length of stays); 器官衰竭 (organ failure); 预后 (outcome)
感染性休克是ICU患者常见的一个疾病过程，在世界范围内为导致疾病和死亡的主要原因之一 [1~3]。实际上尽管支持疗法不断进步，但感染性休克患者的预后几乎没有多大改善[4]。重要的是休克这一指标可以独立地预测死亡率[5]，同时快速诊断和有效地早期干预可影响休克的进展和死亡率[6]。
Lundberg等[7] 报道，ICU内的患者发生感染性休克较普通病房患者发生感染性休克的死亡率低。 这些作者[7] 提出，已观察到的不同死亡率可能是由于ICU患者得到早期治疗干预的结果。而已存在多器官功能衰竭的ICU患者出现感染性休克的预后很差，血管收缩药物治疗可能无效 [8]; 所以感染性休克的发生时间在决定预后方面非常重要，但临床试验通常未提供此方面的资料。本研究的目的在于评价ICU内早发和晚发的感染性休克的流行病学和预后。
患 者 和 方 法
由于本试验为观察性试验，伦理委员会免除了签署知情同意书这一需要。我们回顾性地分析了在 14 mo (1999年2月－2000年4月) 的时段内所有收住重症监护病房 (拥有31张床位) 的感染性休克患者的临床资料，包括临床、血液动力学和生物学资 料。感染性休克定义为在有确凿感染存在时，尽管经过输液扩容仍发生持续至少1 h的低血压 (收缩压 < 90 mmH，或收缩压从基线值下降 > 40 mmHg)，需要使用血管收缩药使收缩压维持在90 mmHg以上，同时伴有器官功能障碍或低灌注的表现 [包括 (但不局限于) 乳酸性酸中毒、少尿或急性精神状态的改变] (由美国疾病预防和控制中心定义[9])。
在我们医院，循环休克的治疗遵循一项标准方案。复苏是在液体治疗的基础上进行的，最初使用 胶体液以恢复正常的血循环容量。此外，经过液体治疗后仍难以控制的低血压时，采用多巴胺 [高达20 mg/(kg穖in)] 治疗。当多巴胺疗效不满意时，使用去甲肾上腺素，以维持平均动脉压在65 ~ 75 mmHg之间。当心脏指数 < 2.5 L/(min穖2)和 (或) 混合静脉血氧饱和度 < 60%，或超声心动图诊断为重度心肌抑制时，加用多巴酚丁胺，剂量可达20 mg/(kg穖in)。如果应用上述药物后血流动力学仍不稳定，则加用 肾上腺素。所有需要血管收缩药物治疗的患者均放置肺动脉导管。尽早停用肾上腺素能药物。根据充 盈压反复添加输注液体以避免低血容量的发生。根据脓毒血症可能的起源推测病原学，进行广谱抗生 素的经验性治疗，并根据培养结果及时进行调整。
经过输注晶体和 (或) 胶体溶液后应用血管收缩药物 (多巴胺、去甲肾上腺素或肾上腺素) 治疗后如果心脏指数没有增加，同时肺动脉楔压维持在10 ~ 18 mmHg之间时应考虑发生了感染性休克。对于低血容量或心源性休克后来发生脓毒血症者，由于很 难确定脓毒血症导致休克的确切起始时间而予以剔除。
入住ICU 24 h内发生的感染性休克为早发性 [早发感染性休克 (early septic shock, ESS)]，入住ICU 后24 h以后发生者的为晚发性 [晚发感染性休克 (late septic shock, LSS)]。在本研究中，感染性休克缓解是指停止使用血管收缩药物至少48 h。超过48 h以后又需重新使用血管收缩药物者为新的感染性休克发生。对两个组的第一次发生的休克进行分别分析， ESS组后来发生的所有休克均作为LSS组的资料予以分析。
收集以下资料：体温、平均动脉压、心率、呼吸频率 (非机械通气或机械通气的呼吸频率)、氧合情况 (肺泡-动脉氧分压差或肺动脉氧分压、吸入氧浓度、动脉血pH值)、血清钠、钾、肌酐、血 细胞比容、白细胞计数、Glasgow昏迷评分、血管收缩药物剂量 (多巴胺、去甲肾上腺素或肾上腺素)、血小板计数、胆红素和血乳酸盐浓度。如果有单个 数据遗漏，则采用该缺失数据前后的相邻数据的平均值替代；当有连续数据遗漏时，则在分析时定为 数据缺失。
所有患者在一进入ICU时便进行APACHE(acute physiology and chronic health evaluation) II评分[10] 和SOFA(sequential organ failure assessment) 评分[11]。LSS组的患者在发生感染性休克的当天再作SOFA评 分。在进入ICU时对以下脓毒血症的危险因素予以记录：外伤的诊断、手术 (择期或急诊)、机械通气、神经血管疾病病史、免疫抑制、肿瘤或肝硬 化。统计学分析采用t 检验、c2检验和Fisher精确检验。非参数变量采用Mann-Whitney轶和检验分 析。除非特殊标注，数据均采用x－ � s表示。P < 0.05表示有统计学意义。
结 果
在41名ESS患者和24名LSS患者之间，原发疾病、危险因素和原发感染灶没有差异 (表1、2)。休克发生时所有患者都按照前文叙述的标准方案给予积极的补液和血管活性药物治疗。所有患者给予经验性抗生素治疗并根据培养结果进行调整。经验性 抗生素治疗的准确率在两组中类似 (数据未显示)。在ESS组，入住ICU的当时或以后的6 h内有35名患者发生休克，6 ~ 12 h 2名，12 ~ 24 h 4名；在LSS组，入ICU 24 ~ 48 h有9名患者出现休克，48 ~ 120 h 6名，> 120 h 9名。与我们预料的结果一致，入住ICU当时的APACHE II评分ESS组高于LSS组 (P = 0.002)。LSS组在ICU总的住院天数和休克出现后在ICU住院天数长于ESS组 (P < 0.001)(表1)。ESS组中，15名存活者和21名死亡者接受了机械通 气治疗；LSS组中，7名存活者和16名死亡者接受了机械通气治疗。ESS组患者第一次休克的死亡率 为51% (21/41)，LSS组为71% (17/24)(P = 0.07)。11名患者发生第二次休克，1名患者发生第三次休克。这些患者的死亡率为82% (9/11；图1)。
表3 列举了患者感染性休克的情况。第一次休克发生时，ESS组患者较LSS组患者SOFA评分高， pH低，血乳酸盐浓度高，多巴胺使用剂量大。但是，当综合考虑所有感染性休克事件时，在感染性 休克发生当天ESS组和LSS组SOFA评分没有显著差异 (P = 0.209); 在入住ICU的当时和休克发生当日，ESS组患者的心血管SOFA评分高于LSS组患者 (数据未显示); 在入住ICU的当时，ESS组患者的肾脏SOFA评分高于LSS组患者 (P = 0.011); 休克发生时，ESS组患者的血乳酸盐水平高于LSS组的患者 (P = 0.03)。
讨 论
感染性休克是脓毒血症最严重的类型，死亡率很高 [4]，多数系由于多个器官系统进行性功能障碍而发展为多器官功能衰竭所致 [2,12,13]。我们的研究显示，死亡率为63% (ESS) 和88% (LSS)，高于近期报道的那些临床试验结果[14] 。这可能是由于患者中有很多病例患有严重的基础疾病 (如晚期恶性肿瘤、肝硬化和神经系统疾病)，这些患者通常在其他研究 中是被剔除的。有意义的是，近期在欧洲进行的流行病学研究 [15,16] 报道了类似的感染性休克的病死率为60%。这提示由于排除了一些特殊的重症监护患 者，新的治疗药物临床实验所报道的死亡率和实际情况存在差异。
治疗开始的时间对重症脓毒血症和感染性休克患者的预后有重要影响。早期和有效的抗生素治疗可 以降低死亡率[3,17]。Lundberg等[7] 报道，在普通病房发生感染性休克的患者，尽管年龄较轻并且 APACHE评分低，但其相对于在ICU内发生感染性休克的患者的死亡率有增高的趋势。这些作者 [7] 认为，普通病房比ICU较迟使用血管收缩药与死亡率高有关。然而，对已经出现严重器官功能障碍的患 者，即使应用强血管收缩药物效果也可能不理想。Abid等 [8] 报道死亡率与器官功能障碍的程度和开始应用去甲肾上腺素前在ICU住院的时间长短有关。
我们的研究显示了早发和晚发的感染性休克的重要差异。在入住ICU后早发的感染性休克较晚发者 严重，ESS患者的APACHE II和SOFA评分均高于LSS患者，提示这些患者的疾病和器官功能障碍更 为严重。然而，在ICU中ESS患者休克出现后的住院时间较LSS患者短，而晚发休克患者的死亡率比 早发休克也要高一些；因此，ESS患者病情似乎更严重，但预后反而较好。Knaus等 [18] 也注意到了如果脓毒综合征患者的“引导时间”长，即确诊脓毒 综合征前住院或住ICU的时间长，则其死亡率增高。然而，Brun-Buisson等 [12] 发现，死亡率与入住ICU后到发生重症脓毒血症的间隔时间无关。这 些不同的结果，可能是研究中采用了不同的脓毒血症定义所致。
在我们单位，所有感染性休克患者的治疗都遵循一项严格的方案，故住院时间长短及预后与治疗 方法的差异无关。重要的是尽管感染的病原体有所不同，但早发和晚发感染性休克的危险因素或感染 来源之间并无差异。在晚发组，假单胞菌所致的感染较为常见，这可能并不奇怪，因为在ICU住院时 间长的患者合并医院内感染更为常见。ESS组主要的病原体为肺炎链球菌。由于假单胞菌感染与高死 亡率相关，因此病原微生物的不同可以部分解释死亡率的差异 [19]。另外一个对这些观察结果的可能解释是，血管收缩药物在环磷酸腺苷代谢中的作用， 其可以通过肾上腺素能受体调节炎症反应[20,21] 。
总之，尽管危险因素、入住ICU时的基础疾病和感染来源相似，入ICU后早发的感染性休克患者 病情更严重，器官功能障碍更重，但预后较好。这些差异可能影响临床试验的结果，在分析临床试验 结果时应将这些因素考虑进去。
(沈宁 译；贺蓓 校)
参 考 文 献
1 Parrillo JE, et al. Ann Intern Med 1990; 113:227-242
2 Ruokonen E, et al. Crit Care Med 1991; 19:1146-1151
3 Leibovici L, et al. Scand J Infect Dis 1997; 29:71-75
4 Friedman G, et al. Crit Care Med 1998; 26:2078-2086
5 Rello J, et al. Intensive Care Med 1994; 20:94-98
6 Balk RA. Crit Care Med 1998; 26:983-984
7 Lundberg JS, et al. Crit Care Med 1998; 26:1020-1024
8 Abid O, et al. Crit Care Med 2000; 28:947-949
9 Garner JS, et al. Am J Infect Control 1988;16:128-140
10 Knaus WA, et al. Crit Care Med 1985;13:818-829
11 Vincent JL, et al. Crit Care Med 1998; 26:1793-1800
12 Brun-Buisson C, et al. JAMA 1995; 274:968-974
13 Russell JA, et al. Crit Care Med 2000; 28:3405-3411
14 Bernard GR, et al. N Engl J Med 2001; 344:699-709
15 Annane D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:165-172
16 Alberti C, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:77-84
17 Leibovici L, et al. J Intern Med 1998; 244:379-386
18 Knaus WA, et al. JAMA 1993; 270:1233-1241
19 Fagon JY, et al. Am J Med 1993; 94:281-288
20 Uusaro A, et al. Intensive Care Med 2000; 26:299-304
21 Ronco JJ. Crit Care Med 2001; 29:1837-1838
【英文原件请参阅 CHEST 2004; 126: 173-178】