非吸烟人群所患肺癌是否为另一种疾病?

在美国可预防的死亡原因中,吸烟无疑排在首位。每年与吸烟关联的医疗保健方面的经济损失数目,在美国就达到1 570亿美元,还导致440 000人早逝[1]。到2030年,全球每年因吸烟而死亡的人数将会达到1 000万[2]。一支点燃的香烟所释放的微尘颗粒中,有80% 将沉积于气管支气管系统内。烟叶所含2000多种已经确定的化学物中,至少有55种已证实可以致癌 [3]。自从Doll 等[4,5] 首次报道吸烟和肺癌之间的关联以来,60多年所积累的流行病学证 据已对此予以证实,肺癌在全世界的流行与烟草的燃吸有着因果关系。烟草燃烧产物不仅对吸烟者有 害,暴露于吸烟环境中的非吸烟者也难以幸免。

暴露于吸烟环境与所有的肺癌组织学亚型均有关联 [6]。肺癌中最常见的组织学类型是腺癌[7] ,腺癌患者对烟气中各种致癌物具有相同的敏感性;而且,腺癌患者在患病前对烟气的暴露时间都不很长 (年包值较低),在戒烟之后,患腺癌的危险期持续的时间仍相对较长 [6]

尽管肿瘤的TNM分期和形态学状况与预后有关,我们还是很难预测哪些手术后患者会早期复发,哪些晚期患者存活期长,且目前还没有办法依据形态学或分子学变量来预测某种特定疗法对肿瘤的效果。一项对非小细胞肺癌患者存活有关的肿瘤因素和患者因素进行评估的系统回顾 [8] 共分析了从1990年1月至2001年7月发表的887篇文章,检测了169 项影响预后的因素。这不仅反映出建立一个统一、可行、适用于预测临床非小细胞肺癌预后的模型的 重要性,也反映了其复杂程度。随着肿瘤治疗的进展,对与肿瘤表型有关的肿瘤发生及基因变异所进 行的深入研究至关重要。

在临床上十分需要建立预测生存和疗效的模型,可以用来确定临床试验中的分组。在2004年第8期CHEST杂志上Nordquist发表的一个研究结果很重要。作者比较了肺腺癌患者中目前吸烟者与从不吸烟者之间的特征和存活情况。他们假设肺腺癌患者的自然病史中存在的差异有助于解释不同组之间肿瘤生物学方面的差异。研究表明无吸烟史的肺腺癌患者相对于目前吸烟肺腺癌患者而言,年纪更大、女性所占比例更高、肿瘤起源于支气管肺泡细胞者更多,总的存活状况和肿瘤关联的存活状况也更佳。因此,吸烟是一个独立的预后不良因素。

该研究系针对这个问题所进行的一项价值很高的研究。然而,要解读这些结果,首先需要读者确认所报道的特征和疾病自然史方面的差异的可信度,并且评估这些差异是否有足够的提示意义足以用来作为不同肿瘤生物学之间差异的标记物。在评价这些差异的可信度时,要考虑以下方面。在该研究中各组患者的年龄、性别等特征存在明显的差异。从内部来讲,研究对象对吸烟情况的自报会影响到结果的可信度;从外部来讲,纳入研究的人群与实践中所遇到的普通人群的情况似乎不同,不论在目前吸烟组还是从未吸烟组中女性人数都多于男性。研究者并未将所有影响疾病自然经过的因素都考虑到,其中包括最重要的身体状况与所接受的治疗。这些因素已被证实对生存率有显著影响 [9,10]。可以合理地推断,这些因素在吸烟和从不吸烟者之间肯定存在差异。而其他预测因素,包括患者临床分期的分布、气管肺泡细胞的组织学类型的比例 [11] 以及性别之间的微小差异,在文中都作了很好的描述,并在 行多因素分析时也作了对照处理。如果将曾经吸烟者考虑在内,会增加复杂性,也会对基于明显不同 的自然史所得出的结论产生一定影响。因此,这项研究并不能独自证实肿瘤生物学的差异,必须与该 领域的其他研究一并考虑。假设上述几点不影响该研究的结果,则对疾病自然史的差异与肿瘤生物特征之间的差别有关联的怀疑并非毫无道理。在这方面该报道与其他学者对类似的流行病学问题的研究相 似[12]。研究吸烟和非吸烟的肿瘤患者的肿瘤生物学 差异的文献正不断增多。

证实吸烟史是肺腺癌预后不良的独立因素,可以指出吸烟群体和非吸烟群体的肺癌患者之间的差异。吸烟相关肺癌的高度易患性与CYP1A-1基因的多态性状况相关。该基因在烟草燃烧产物苯并芘的代谢过程中起着激活作用。此外,CYP1A-1还与此类肿瘤的高复发率和低生存率有关 [13]

吸烟和非吸烟群体发生肺癌很可能基于不同的发病机制。通过遗传分析显示,吸烟的肺腺癌患者存在广泛的染色体异常,而在非吸烟的肺腺癌群体中却并不多见 [14~16]。吸烟患者多染色体异常很有可能系反复直接暴露于如苯并芘、亚硝胺等烟草致癌物中引起广泛的遗传损伤所致。在这样的遗传环境中,可导致一些重要的癌基因和抑癌基因发生变异,从而导致肿瘤的进展,还可能导致肿瘤抵抗。非吸烟群体肿瘤患者中,每一个肿瘤的染色体不稳定性概率都明显低于吸烟的肿瘤患者[14]。分别影响 p16 和p53 基因的染色体9p和17p杂合性的丧失,在烟草诱发的肿瘤患者中远多见于不吸烟的肿瘤患者。 另外,在吸烟患者中常见到19号染色体的改变,这可能影响到该染色体上一个重要的肿瘤抑制基因 [14,17]。染色体3p21.3的杂合性丧失是肺癌的发生机制中一个 最早出现和最常见的事件[18~20]。Ras相关家族1A基 因RASSF1A是位于3p21.3.的一个候选抑癌基因。Kim等 [21] 发现,早年开始吸烟,与RASSF1A的启动子的超甲基化有关联,且是非小细胞肺癌独立的 预后不良因素。

在对肿瘤的候选基因如p53 和K-ras的研究[22,23]中发现,吸烟和非吸烟患恶性肺肿瘤的突变谱存在明显差异,提示其在发生机制中有不同的分子水平致癌路径。香烟致癌患者中K- ras是其特征研究得较为清楚的癌基因之一,该基因从属于表皮生长因子 受体级联反应机制中的下游成分[24]。然而,在不吸 烟的原发性腺癌患者中,很少发现活化的K-ras基因 突变[25]。在支气管肺泡细胞癌 (与吸烟关联性最小的肺癌类型) 的研究中,20名患者中只发现2例K-ras基因突变,而这2名患者都有明显吸烟史 [26]。因此,吸烟和非吸烟人群的腺癌有着不同的基因背景,而这 种不同导致了Nordquist等所观察到的不同存活状况。

然而更为复杂的是,特异性治疗效果与潜在的预后指标之间相互有影响。吸烟和非吸烟患者对治疗的效果不一样吗?显然,两者的疗效不同。例如,与吸烟有关联的头颈区鳞癌患者中见到的抗凋亡蛋白PI3-Ka的扩增与化疗药物顺铂的耐药有关[27] 。Miller等[28] 最近报道,在非吸烟的肺肿瘤患者中,有38%的患者对表皮生长因子受体拮抗剂gefitinib有 效,而吸烟组只有8% 有效 (P < 0.001)。因为非吸烟的肿瘤患者的遗传学改变的复杂程度低于吸烟患 者,前者可能更依赖于1个或几个信号通路发送信号以维持肿瘤的存活和生长。

因为缺乏成熟的方法来鉴定与各种治疗反应及预后有关联的分子学指标,因此找到能预测特定治疗 疗效的临床特征是非常有用的。Nordquist等的报道进一步强调了在未来的临床试验中基于吸烟史对患者 进行分类的重要性。在肺癌的临床试验中应用一种有效的方法来记录患者的吸烟史必不可少。

Peter J. Mazzone, MD, MPH

Tarek Mekhail, MD, MSc

Alejandro C. Arroliga, MD, FCCP

Cleveland, OH

(陈如冲 译; 曾广翘 校)

Dr. Mazzone is with the Department of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine; Dr. Mekhail is with the Department of Hematology and Medical Oncology; and Dr. Arroliga is Professor of Medicine, Department of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, The Cleveland Clinic Foundation.

Correspondence to: Alejandro C. Arroliga, MD, FCCP, 9500 Euclid Ave, G-62, Cleveland, Ohio 44195; e-mail: arrolia@ccf.org

参 考 文 献

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【英文原件请参阅CHEST 2004; 126:326-329