寻找最佳的肺癌生物标记物

肺癌医疗的核心是一方面为尽可能多的患者提供能根治 (及预后较好) 的手术,另一方面尽可能减少不必要的手术。“不必要的手术”定义为对晚期癌 症患者进行的疗效并不比放化疗好的手术。确切地说,哪些患者不适合手术不是一成不变的,因为目前应用的一些新的辅助化疗会导致手术适应证发生改变。目前情况下,临床分期在 Ⅲa期及更晚期的肺癌患者手术获益不多,因此,在尽可能减少侵袭性手段的基础上,对可疑肺癌患者初次评估的焦点集中于确定其病情为N2还是更晚期。

生物标记物是一类容易检测到的血清标记物,是癌症研究中备受关注的目标。肺癌的一些现实情况令其在常见的实体瘤中具有独特性。相对于其他常见的恶性肿瘤,肺癌手术具有更大的伤害性,这是由罹患肺癌的人群特征以及肺脏切除对人体的影响决定的;而且,对较晚期的患者 (Ⅲa或更晚期),手术效果并不优于非手术治疗。鉴于上述及其他原因,寻找一种既适用于筛选又有助于诊断、分期,并能用作疗效观察的生物标记物就显得很有必要。

一个好的肺癌生物标记物应具备以下1个或几个特征:(1) 作为重要的筛选工具,或用于鉴别经CT筛选出的患者病变的良、恶性,从而避免对良性疾 病患者行侵袭性检查;(2) 确定手术治疗不大可能获益的确诊或可疑肺癌患者 (由于肿瘤侵犯造成的N2纵隔淋巴结的肿大); (3) 标识治疗有、无疗效;(4) 增强现有的诊断、分期、治疗手段的准确性,类似于d-二聚体测定在可疑静脉栓塞性疾病中的作用 [1]

Tamura等在2004年第8期CHEST上发表的文章中,测定了肺癌患者血清血管内皮生长因子C (vascular endothelial cell growth factor C ,VEGF-C) 的水平在预测肺癌术前有无淋巴结转移方面的准确性。VEGF-C是淋巴管生长的特异性启动子 [2]。已有研究表明,VEGF-C的表达 (免疫组化方法检测) 与肺癌患者的预后不良有关联[3]

癌症淋巴转移的事实使人们认为淋巴管系统被动参与了癌症的转移过程,然而一些研究结果表明事实并非如此,肿瘤可以分泌促进淋巴管生长的物质[3~6] 。几组研究人员发现,肿瘤细胞倾向于转移到一些部位 (包括淋巴结),因为这些部位有结构性趋化因子的表达以及肿瘤细胞上有受体的表达 [7,8]。Tamura等认为其可以通过检测参与促进淋巴结转移的血清VEGF- C水平来判断晚期疾病患者。他们检测到淋巴结转移患者 (病理N1、N2期) 的血清VEGF-C水平高于病理N0期患者。应用回顾性方法确定的界限值 (通过酶联免疫吸附试剂盒测定),得出血清VEGF-C水平在检测局部转移方面稍优于CT。

但由于以下原因,Tamura等人的研究尚未达到其上述的目标。首先,肺癌患者血清VEGF-C水平变动范围很大,且有或无淋巴结转移患者的VEGF-C测值范围有很大程度的重叠。更重要的是,血清 VEGF-C水平在N1期淋巴结转移 (手术效果尚好) 和N2期淋巴结转移 (手术效果不明确) 患者之间并没有显著性差别。Tamura等最有价值的发现是:根据血清VEGF-C的水平将患者分为4组,比单用CT诊断有或无淋巴结转移的准确性提高了。然而,这几位作者没有对这种方法在鉴别N1、N2期淋巴结转移中的价值进行评估。另外,由于实验结果是在回顾性方法确定的VEGF-C水平界限值的基础上得到的,因此该研究只能作为一项推测性研究,应该在更广泛 的患者群体中对相关发现进行证实。最后,荧光脱氧葡萄糖 (FDG) 正电子发射断层扫描 (PET) 在可疑患者术前评估中的应用日益广泛,但可惜此项研究并没有说明血清VEGF-C的测定能否提高PET扫描的准确性,连VEGF-C水平能明显提高PET扫描的敏感性 (97%) 这一点也值得怀疑。但确定血清VEGF-C水平或者其他生物标记物在提高FDG-PET特异性 中的作用 (约78%)[9] 的研究将会很有价值。

在指出上述缺点的同时,重要的是还要认识到任何可以成功解决这个问题的方法最终都会涉及多种标记物。这些标记物与VEGF-C一样,反映了肿瘤的生物学特征 (如血管生成、抗凋亡、无限制生长、基质形成)。除了激活淋巴内皮细胞的标记物外,其他合适的生物标记物也可以反映“肿瘤特异性”抗原、血管生成因子、生长因子或者基质活化。这种多变量的分析方法可以为掌握患者情况提供重要的信息,而这点是单变量分析无法做到的。Tamura等把研究重心放到寻找新型肺癌标记物的方向上是值得称赞的,但还有大量的工作有待于进一步完成。

Douglas Arenberg, MD, FCCP

Ann Arbor, MI

(宋玮 译; 殷凯生 校)

Dr. Arenberg is Associate Professor of Medicine, University of Michigan Medical School.

Correspondence to: Douglas Arenberg, MD, FCCP, Associate Professor of Medicine, University of Michigan Medical School, 6301 MSRB Ⅲ, 1150 W. Medical Center Dr, Ann Arbor, MI 48109-0642; e-mail: darenber@umich. edu

参 考 文 献

1 Bounameaux H, et al. Lancet 1991; 337:196-200

2 Jeltsch M, et al. Science 1997;276:1423-1425

3 Li Q, et al. Chin Med J (Engl) 2003; 116:727-730

4 Streit M, et al. Oncogene 2003; 22:3172-3179

5 Kitadai Y, et al. Int J Cancer 2001; 93:662-666

6 Schoppmann SF, et al. Am J Pathol 2002; 161:947-956

7 Muller A, et al. Nature 2001; 410:50-56

8 Phillips RJ, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1676-1686

9 Gould MK, et al. JAMA 2001;285:914-924

【英文原件请参阅CHEST 2004; 126:325-326