皮质类固醇和环磷酰胺联合治疗不能改变特发性肺纤维化患者的生存时间

Harold R. Collard, MD; Jay H. Ryu, MD, FCCP; William W. Douglas, MD; Marvin I. Schwarz, MD, FCCP; Douglas Curran-Everett, PhD; Talmadge E. King, Jr., MD, FCCP; and Kevin K. Brown, MD, FCCP

From the Department of Medicine (Drs. Collard and Schwarz),Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine,University of Colorado Health Sciences Center, Denver, CO;Department of Internal Medicine (Drs. Ryu and Douglas),Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Mayo Clinic,Rochester, MN; National Jewish Medical and Research Center (Dr. Brown), Denver, CO; Departments of Preventive Medicine and Biometrics (Dr. Curran-Everett), University of Colorado Health Sciences Center, Denver, CO; and Department of Medicine (Dr. King), San Francisco General Hospital, University of California at San Francisco, San Francisco, CA.

Correspondence to: Kevin K. Brown, MD, FCCP, 1400 Jackson St, Room F107, Denver, CO 80206; e-mail: brownk@njc.org

目的 传统的治疗特发性肺纤维化 (IPF) 方法为应用皮质类固醇和细胞毒性药物,但迄今尚无任何一项研究对这一方法的疗效进行过充分评估。本回顾性研究在大样本的IPF患者中对皮质类固醇和环磷酰胺联合治疗方法进行比较分析。

设计 首先确诊患者为IPF,且所接受的治疗是基于治疗的目的而制定的。对接受治疗和未治疗的患者根据首次来诊时的年龄及其FVC所占预计值的百分比 (FVC%) 进行配对。

地点 两所医学院的三级转诊中心。

对象 根据最新的诊断标准诊断为IPF的164名患者 (82名患者接受治疗,82名未经治疗) 入组该项研究。

方法 按照标准化的治疗方案,进行皮质类固醇和环磷酰胺联合治疗。

结果 各组患者之间在年龄、FVC%、性别及吸烟情况上均无差异;接受治疗的患者与未经治疗的患者 (中位数生存时间分别为1 431和1 665 d) 的生存时间差异无显著性意义 (P = 0.58)。对外科活检 (24例) 或FVC%≥60% (107例) 诊断的IPF患者单独进行分析所得结果也表明该项治疗无效。

结论 皮质类固醇和环磷酰胺联合治疗不能改善IPF患者的生存时间。这一结果进一步支持了近年的观点:慢性炎症在IPF的进展过程中所起的作用很小,因此应优先考虑这种治疗方案的 利弊,而不是制定这类治疗方案。

关键词 皮质类固醇 (corticosteroid); 环磷酰胺 (cyclophosphamide); 细胞毒性 (cytotoxic); 特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis); 预后 (prognosis); 肺纤维化 (pulmonary fibrosis); 生存时间 (survival); 治疗方法 (therapeutics); 治疗 (treatment)

特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis ,IPF) 是最常见的特发性间质性肺炎,全世界有多达一百万患者。最近,美国胸科学会和欧洲胸科学会 (American Thoracic Society and European Thoracic Society, ATS / ERS) 重新定义了IPF的诊断标准,要求必须有特异性的临床和放射学特征,并且具有寻 常性间质性肺炎的组织病理学特点[1]。 以往已发表的关于IPF的研究[2~5] 中常包括其他组织病理类型的间质性肺炎 (例如非特异性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸性细气管炎伴间质性肺病、隐源性机化性 肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎)。目前认为上述组织类型的临床特点完全不同。ATS / ERS的关于特发性间质性肺炎分类的联合声明中也对此进行了说明 [6]

非急性特发性间质性肺炎中,IPF是惟一预后差者,该病对目前已有的治疗手段均不敏感 [7]。对于需要治疗的患者的推荐治疗方案为联合应用皮质类 固醇和细胞毒性药物 (硫唑嘌呤或环磷酰胺)[1],但目前尚无对符合最新IPF诊断标准的患者进行随机安慰 剂对照的试验。该试验用以判断免疫抑制治疗在改善临床状况方面是否优于不进行任何治疗者。迄 今,由于IPF诊断标准的不同、治疗和未经治疗群体间的缺乏配对以及样本数太小等原因,所以已发 表的各项研究结论难以令人信服。几项前瞻性研究比较了皮质类固醇和细胞毒性药物联合治疗与皮质类 固醇单独治疗的疗效,其结果均表明两者无论是在发病率还是生存时间方面差异均无统计学上的显著性 意义[8~17]。本研究将大样本的IPF患者按照年龄和基 线FVC占预计值百分比 (percentage of predicted FVC, FVC%) 进行配对,对接受皮质类固醇和环磷酰胺联合治疗和不经任何治疗患者的生存时间进行了比较。

材 料 和 方 法

研究人群

对1984至2002年间于两所机构 (National Jewish Medical and Research Center, Denver, CO 和 Mayo Clinic, Rochester, MN) 诊断为IPF的患者进行了回顾性复习。接受治疗 (543例) 和未接受治疗的患者 (155例) 均按照确诊时的年龄 (5岁以内) 和基线FVC%值 (5%以内) 进行配对,共选出164位患者 (治疗/未治疗的配对患者82对)。57% 的患者 (93例) 由外科肺活检诊断。一名肺脏病理学专家根据最新组织病理学标准重新回顾了所有的手术肺活检标本,确认 存在寻常性间质性肺炎。未行肺活检的所有患者 (71例) 均符合最新的临床和放射学IPF诊断标准 (详见最新的ATS / ERS关于IPF的联合声明)[1],或者具有IPF的高度特异性临床放射学表现 [18]。基线FVC%值系首次就诊时监测的结果。研究对象还被分为吸烟 者 (就诊前1 y内吸烟)、既往吸烟者 (就诊前1 y内不吸烟但有既往吸烟史) 或从不吸烟者。每个患者都签署了知情同意书。本研究方案获得两个研究机构 的人类试验对象审查委员会的批准。

治疗方案

所有接受治疗的患者均来自国立犹太人医学和研究中心 (National Jewish Medical and Research Center),根据标准的治疗大纲制定治疗方案。推荐方案包括 皮质类固醇 (起始剂量为0.5 ~ 1.0 mg / kg强的松或相应剂量的其他皮质类固醇) 加环磷酰胺 [2mg / (kg穌)] 口服,总剂量<200mg / d。应用皮质类固醇几周后开始逐渐减量,除非出现显著的药物不良反应,否 则应用皮质类固醇至少6 mo (一般用12 mo)。所有未经治疗的患者均来自Mayo Clinic, Rochester, MN。

生存时间分析

所有的分析均基于有治疗意愿这一基础。生存时间从首次就诊开始算起,直到患者死亡或者通过 审查。如果最后一次接受随访时患者仍存活,就算通过审查。通过随访患者、患者家人、私人医师, 或通过国家死亡登记表来了解患者的状况。用Kaplan-Meier法估算生存时间曲线,比较治疗组和未 治疗组的生存时间,并用对数秩检验比较各组曲线。该方法用于比较通过外科肺活检诊断的治疗和 相匹配的未经治疗患者 (24例) 的生存时间,以及基线FVC%≥60%的治疗和未治疗患者 (107例) 的生存时间。用Cox风险比例回归评估所采用的治疗、基线 FVC%、吸烟状况和外科肺活检对病死率的影响。用SAS第8版 (SAS Institute; Cary, NC) 分析所有的数据。

结  果

患者特征

治疗组和未经治疗组患者获诊时的年龄、性别、基线FVC%值和吸烟史均相互匹配 (表1)。获诊时平均年龄是67.6岁。共有127名男性和37名女 性患者,在两组中分布均等。平均基线FVC%为67.2 %。大约70% 的患者有吸烟史或当前仍吸烟。所有接受治疗的患者和12名 (15%) 未治疗的患者接受过外科肺活检。

治疗组与未经治疗组生存时间比较

治疗组与未经治疗组之间的生存时间 (从首次就诊算起) 未见差别 (图1)。164名患者中有89名在研究期间死亡。治疗组的中位数随访时间为679 d,而未经治疗组的中位数随访时间为1079 d。治疗组的中位数生存时间为1431 d (95%CI为1110-2002 d),未经治疗组的中位数生存时间为1665 d (95%CI为1126 d-无法计数) (P=0.58)。将分析对象限定为行外科肺活检或基线FVC%≥60%的患者,分析结果同样证明医疗干预不能延长患者的生存时间(图2图3)。

Cox回归分析

对已知的或潜在的危险因素 (年龄、基线FVC%、经外科肺活检诊断和吸烟情况) 进行校正分析的结果表明,皮质类固醇和环磷酰胺联合治疗不能延长生存时间(表2); 对其他变量分析的结果表明,患者越年轻,基线FVC%越高,生存时间越长,而仍吸烟可使生存时间缩短。既往吸烟史和外科肺活检史均与生存时间无关。

讨  论

皮质类固醇和环磷酰胺联合治疗不能改变IPF患者的生存时间。将分析对象限定为外科肺活检或基线FVC%≥60%的患者,结果同样证明医疗干预不能延长患者的生存时间。该结果支持慢性持续性炎症对于IPF的进展所起的作用很小这一概念[19~21]

由于IPF的诊断标准不同、治疗和未经治疗群体间的缺乏配对以及样本数太小等原因,因此对既往皮质类固醇和细胞毒性药物治疗IPF的研究结果难以评估,也不可信。1980年,Turner-Warwick等 [11]回顾分析了200多例IPF (当时命名为隐源性纤维化性肺泡炎) 患者,发现接受皮质类固醇治疗和未经治疗患者的生存时间无统计学差异,这一研究结果也被其后的几项研究所证实[12~16]。上述研究中的患者均未经配对,而且按照现行的诊断标准这些患者可能患有其他类型的特发性间质性肺炎。 Riha等[17] 回顾了一些大多数经外科肺活检证实为IPF的患者,其中27人接受了皮质类固醇和细胞毒性药物联合治疗,8 人未经治疗,两组患者的生存时间无差异 (P = 0.14)。尽管这是一个小规模的非配对研究,但其结论支持 我们的研究结果。

迄今,已开展了多项皮质类固醇和细胞毒性药物联合治疗IPF的前瞻性研究 [8,9,22]。Johnson等[8] 进行一项随机试验,在43名IPF患者中比较甲强龙和环磷酰胺联合治疗与甲强龙单独治疗的疗效,研究 发现尽管两种情况下的生存时间曲线分离,但加用环磷酰胺后,两者的临床状况或生存时间上的差异无统计学上的显著性意义。随后Raghu等[9] 进行一项随机、安慰剂对照试验,在27名IPF患者中比较强的松与硫唑嘌呤联合治疗和强的松单独治疗的疗效,他们发现加用硫唑嘌呤并不能延长患者的生存时间 (危险率为0.48,95%CI为0.17 ~ 1.38); 对年龄进行校正后,生存时间的延长具有统计学显著性意义,提示硫唑嘌呤联合治疗可能有效。上述两项研 究中都可能包括了对抗炎治疗较敏感的其他类型的特发性间质性肺炎,且其无未经治疗的患者对照。

本研究也有其局限性:首先,回顾性研究容易受到分析中未设对照或校正的临床变量的干扰,因此我们对患者按最明显的临床干扰因素中的两个 (年龄和FVC%) 进行配对,以控制潜在的混同因素,并用Cox回归分析来校正其他变量。第二,并非所有 的未经治疗患者都接受了外科肺活检,其中可能混有其他组织病理类型,因此未经活检的患者必须严 格符合已知的对IPF特异性很高的临床和放射学诊断标准 [18,23]。单独分析经外科肺活检诊断为IPF的未经治疗患者的结果表明,与相匹配的接受治疗患者相比,两者的生存时间无差异。第三,许多IPF患者来诊时已是晚期,外科活检或高分辨率CT表现为广泛的纤维化和蜂窝肺,这些患者的短期病死率较高[24] ,这就可能掩盖了病情相对较轻的患者对治疗的潜在疗效。我们用FVC%表示病情严重的程度 ,只分析FVC%≥60的患者,仍未在治疗组和未经治疗组之间发现任何生存时间方面的差异。第四,我们未曾评价治疗与未治疗时的临床症状、生活质量和生理情况的差别,这些重要指标可能会受到治疗的影响。最后,治疗和未经治疗患者来自于不同的三级医疗机构,当地转诊的操作和处理方面的差别也可能对生存时间产生影响。

一小部分IPF患者的病情在接受皮质类固醇和细胞毒性药物治疗后可有主观和客观上的改善,且其生存时间也相应延长[25~28]。但为什么少数患者对治 疗敏感,表现为临床指标的改善,而大多数患者却不是这样?其原因目前仍不清楚。一些IPF患者具有 组织病理学类型的异质性,其组织病理为非特异性间质性肺炎或机化性肺炎伴典型的寻常性间质性肺 炎[29,30]。这些混合类型可以解释为什么患者会表现为对治疗部分敏感。但我们现有的资料提示,这一治疗敏感患者群体并不影响接受治疗患者整体的生存时间曲线,表明他们最多只占IPF患者的一小部分。重要的是大多数接受皮质类固醇和细胞毒性药物治疗的患者会出现严重的药物不良反应[31,32]。正因为发生不良反应的危险性高,而潜在的收益者只限于一小部分患者,因此医师在给患者应用免疫抑制剂时必须权衡利弊。如果决定应用皮质类固醇和细胞毒性药物,就必须遵循ATS / ERS推荐的用法,并且经常对患者进行评估,以把不良反应发生的可能性降到 最小[1]

为什么IPF患者对抗炎治疗如此不敏感,而其他类型间质性肺病却敏感呢?传统的慢性和 (或) 反复发作实质炎症导致病理性纤维化的病理生理模式并不适用于IPF,因此近来有人提出另一个病因假说,即IPF代表对肺损伤的异常愈合[19~21]。肺泡上皮细胞修复、细胞因子信号 (例如转化生长因子b、g干扰素)、成纤维细胞功能、蛋白酶和抗蛋白酶平衡以及血管重塑等的异常都可能在其中起作用[21]。损伤的异常愈合可导致肺脏的失控性损伤,引起慢性、进行性纤维增殖性病变,而无明显的炎症性改变;因此,能抑制该异常的纤维增殖反应的新的IPF治疗方案是我们所需要的 [33,34]

总之,本研究大样本、定义明确、患者分组匹配的回顾性研究发现皮质类固醇和环磷酰胺联合治疗IPF不能改变患者的生存时间。这一结论进一步证实寻找改善IPF患者长期预后的其他治疗方法的重要性。

(刘璠 译;康健 校)

参 考 文 献

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【英文原件请参阅CHEST 2004; 125: 2169-2174