原发性肺腺癌患者中从不吸烟者的生存率比目前吸烟者高

Luke T. Nordquist, MD; George R. Simon, MD, FCCP; Alan Cantor, PhD; W. Michael Alberts, MD, FCCP; and Gerold Bepler, MD, PhD

目的 肺腺癌是目前美国最常见的肺癌组织学亚型。为了了解从不吸烟和目前吸烟的肺腺癌患者之间的生存率是否有差别,我们对H.Lee Moffitt癌症中心就诊的肺腺癌患者进行了分析,以求发现两组患者人口统计学和生存率方面的差异。

方法 在H.Lee Moffitt癌症中心肿瘤登记处获取资料,并经病历资料复习予以核实。共132例从不吸烟和522例目前吸烟的肺腺癌患者入组本研究,收集其详细的人口统计学生存资料,并制成表格。本研究剔除了既往吸烟 (现已戒烟) 的患者。用Cox回归法进行多因素分析来确定具有独立预后价值的变量。用“生命表保险统计法 (life table actuarial analyses)”来决定生存情况,用对数秩检验估测生存曲线之间的差别。

结果 从不吸烟者获得诊断时的平均年龄高于目前吸烟者:63.5对59.4岁 (P = 0.000 5)。此外,从不吸烟的患者女性比例较高:78% 对 54% (P <0.000 1)。目前吸烟者和从不吸烟者的生存率差异有统计学显著性意义 (P = 0.004)。Kaplan-Meier法估计5 y生存率目前吸烟者为16%,从不吸烟者为23%。多因素分析结果认为,吸烟是一项独立的预后不良因素。

结论 从不吸烟的腺癌患者女性多见,平均年龄高,生存率高于目前吸烟的肺腺癌患者。多因素分析认为,从不吸烟这一状态是一个独立的高生存率预测指标。从不吸烟者较少合并其他疾病,这可能是导致生存率差异的部分原因。然而,由于吸烟和不吸烟者发生癌肿的机制、人口统计学、肿瘤行为和生存率方面存在差异,从不吸烟者腺癌的自然史可能不同于吸烟的患者,故这类非小细胞肺癌应作为一个独立的实体来进行流行病学研究和临床试验。

关键词 腺癌 (adenocarcinoma); 细支气管肺泡癌 (bronchioloalveolar carcinoma); 目前吸烟者 (current smokers); 从不吸烟者 (never-smokers); 非小细胞性肺癌 (non-small cell lung cancer)

男性肺癌发病率稳步下降 (2.4% / y),而女性的发病率则达到相对稳定的水平。尽管这是一个明显的改善,但在美国,2003年估计有171 900人诊断为肺癌,并导致157 200人死亡[1]。绝大部分肺癌病例有吸烟史 [2]。过去,腺癌是非吸烟者最常见的肺癌类型;然而,在美国,腺癌也已成为吸烟者最常 见的组织学类型。过去20 y内,腺癌亚型的发生率从占肺癌病例的20% 增加到近40%[3~5]。增加的原因不清楚,可能的因素包括吸烟习惯和烟草产品的变 化,例如改为低焦油和 (或) 用过滤嘴香烟[6]。此外,环境因素的改变 (如石棉、污染、放射暴露和氡) 可能是部分原因[7]

不论组织学类型、性别或危险因素 (如吸烟) 如何,所有非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC) 亚型的治疗都相同,并且主要取决于分期。无香烟中引发癌肿因素存在的从不吸烟者仍可发生腺 癌,故可假设吸烟和从不吸烟者患腺癌的机制不同。肿瘤发生机制的不同将意味着肿瘤生物学、患者的人口统计学特征和生存情况的差异。因此,我们对目前吸烟与从不吸烟的腺癌患者的特征和生存率进行了比较。组织学类型本身对预后有影响,而且腺癌是从不吸烟患者中最常见的NSCLC组织亚型, 我们决定对从不吸烟和吸烟的腺癌患者的特征和生存率进行比较。患者特征和生存率方面的差异将提示 从不吸烟和目前吸烟者的腺癌起源、疾病的自然经过和肿瘤生物学方面可能不相同。了解这些不同之 处对预后和治疗均会有帮助。

材 料 和 方 法

1985至2000年间在H.Lee Moffitt癌症中心诊治的肺癌患者填写一份由“胸部肿瘤计划”设计的调查问卷,该问卷包括了有关吸烟的详细信息,因此,可以前瞻性收集包括详细吸烟史的患者人口统计学资料。所有组织病理学检查证明为原发性肺腺癌或细支气管肺泡癌 (bronchioloalveolar carcinoma,BAC) 的患者入选本次分析。从H.Lee Moffitt癌症中心肿瘤登记处收集从不吸烟和目前吸烟的肺腺癌患 者的生存资料,并通过对病历的复习予以核实。前瞻性收集的患者人口统计学变量包括诊断时的年龄、就诊时的肿瘤分期、性别、肿瘤组织学类型、吸烟状况以及转移灶的数目。有关患者的功能状态和 动吸烟的内容在原始文件资料中不全能前瞻性收集到,因此不能得到可靠的评价。既往吸烟者 (诊断时戒烟已超过1 y) 没有包括在本研究内。对于生存率的综合分析,每位患者的生存时间从诊断日期开始计算,终止于死亡日期或最后一次被见到的日期,同时评价由癌症本身引起的病死率。为了计算癌症本身引起的病死率,在计算癌症生存率时将记录中清楚记载死于非癌症原因的患者剔除 (例如心肌梗死、缺血性脑卒中、车祸等)。

统计分析

用Kaplan-Meier方法估计总的生存率和癌症特异性生存率 [8]; 用对数秩检验评价生存曲线之间的差异;用Cox回归法进行多因素分析来确定具有独立 预后价值的变量;c2检验用以检测非参数资料之间的统计学上的显著差异。以双侧P值≤0.05定为差异具统计学显著性意义。

结  果

1985至2000年,总共有141例不吸烟的原发性肺腺癌患者登记,其中7例患者由于当时分期不明确、2例患者在病历复习中发现有吸烟史后被剔除。有542例目前吸烟者得到确认,其中20例由于分期 不明确而被排除。

两组患者的人口统计学特征见表1。从不吸烟组中女性占的比例明显多:78% 对54% (P<0.000 1); 从不吸烟者的平均诊断年龄高于目前吸烟者 (63.5对59.4岁), 且该差异具有统计学显著性意义 (P = 0.000 5)。两组的肿瘤分期情况无明显差别。从不吸烟组BAC患者明显多:24%对10% (P = 0.000 9)。

目前吸烟者与从不吸烟者的5 y生存率明显不同:16%对23% (P = 0.004) (图1); 从不吸烟者和目前吸烟者的5 y癌症特异性生存率为28%和22% (P = 0.018) (图2)。多因素分析表明,吸烟是一个独立的不良预后指标。尽管在从不吸烟组中有较多良好预 后的变量存在 (如女性、BAC组织学),但多因素分析提示,从不吸烟状况也是生存率的具有统计学显 著性意义的独立预测指标。此外,男性和肿瘤分期高也是生存率的显著的独立预后不良预测指标。多因素分析的结果见 表2

讨  论

香烟中的多种化学成分被认为是诱发吸烟者发生癌症的原因,然而,从不吸烟者不存在这种有害因素。故提示发生癌症有另外的机制,其自然病史和肿瘤生物学特征也不相同。我们进行本分析以确定从不吸烟与目前吸烟肺腺癌患者的人口统计学特征和生存率是否不同。

我们的研究指出,从不吸烟的肺腺癌患者年龄较大、女性较多见、更易出现BAC亚型。从不吸烟的肺腺癌患者的总体生存率和癌症特异性生存率均较高。从不吸烟组的妇女和有BAC史者占多数,而这两种均为预后良好因素。因此,人们认为不吸烟者单凭这些因素便预示生存率较高。然而,经多因素分析,我们认为吸烟状态是一个统计学上具显著意义生存率的独立预测因素。我们的研究中一个值得提出的问题是,从原始记录中并不总能得到有关患者功能状态的数据,因此可以假设吸烟的患者伴随疾病更多,预后和生存率因而较差。为了避免伴随疾病对生存率的影响,我们着眼于癌症特异性的生存率,发现从不吸烟者其生存率高。

文献中众多研究报道提示,从不吸烟和目前吸烟的肺癌患者的肿瘤行为和生存率显著不同。 Capewell等[9] 在复习3 070例肺癌患者中发现,仅74例 (2%) 为从不吸烟者。与我们的研究相同的是,从不吸烟的肺癌患者中女性占77%,而吸烟的肺癌患 者中女性为26%;并且就诊时从不吸烟者的平均年龄较高 (75.4对68岁)。此外,从不吸烟者腺癌的比例比吸烟者高 (42%对13%)。在另一研究中,de Perrot等[10] 发现,女性不吸烟的比例比男性高 (27% 对2%) (P<0.001),并且在NSCLC中以腺癌为主 (54%)。再者,女性的生存率高 (危险度为0.72, P = 0.009),而且与年龄、症状、吸烟习惯、组织学分型和病变分期无关。

遗传因素可能增大吸烟者患肺癌的倾向,对从不吸烟者可能也至关重要。比较目前吸烟的肺癌患者的亲属与目前吸烟的对照者的亲属的肺癌发病率时发现,前者存在家族倾向性,发生肺癌的危险性增加40%-87%[11]。导致肺癌易感的主要基因仍未确定,然而,已发现致癌物解毒酶的多态性与特定疾病的风险轻度增高有关联。谷胱甘肽S转移酶 (Glutathione S-transferases, GSTs) 属于能解毒疏水亲电物质的酶家族,包括参与肺癌发病过程的多环芳香族烃。例如,缺乏GST M1的基因型者GST M1 和GST M3的同工酶缺乏。此外,最近的研究[12] 表明,GST M1基因缺乏合并CYP1A1、NAT2或GST P1多态性者发生肺癌的危险性比单是GST M1基因缺乏者高。

采用基因表达列阵,多个研究[13~16] 对吸烟者和从不吸烟者的基因特征作了比较,结论为从不吸烟的肺腺癌患者的遗传学改变不同于吸烟者。Powell等 [13] 对6位从不吸烟及6位吸烟的肺腺癌患者的正常和异常肺癌组织作了基因表达特征的比较,尽管例数少,但他们的结果显示了许多不同之处。Sanchesz-Cespedes等 [14] 对18位从不吸烟者和27位吸烟者的腺癌作了比较,发现从不吸烟的腺癌患者染色体异常 较少见。

结  论

我们的数据表明,从不吸烟的腺癌患者与目前吸烟者相比,女性多见、年龄较大、生存率较高。生存率的差异可能部分与从不吸烟者伴随其他疾病较少有关。我们的结论为:由于癌肿发生机制、患者人口统计学因素、肿瘤行为和生存率的差异,所以有理由将从不吸烟的腺癌患者作为一个独立的实体进行进一步研究。对从不吸烟的肺癌患者有了更好地了解将有利于制定针对该群体的特异性治疗策略。

(区景松 译)

参 考 文 献

1 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2003; 53:5-26

2 Barbone F, et al. Chest 1997;112:1474-1479

3 Franceschi S, et al. Ann Oncol 1999; 10:S3-S6

4 Brownson RC, et al. Cancer 1995; 75:29-33

5 Osann KE, et al. Int J Cancer 1993; 54:44-48

6 Levi F, et al. Cancer 1997; 79:906-914

7 Kabat GC. Lung Cancer 1996; 15:1-20

8 Kaplan EL, et al. J Am Stat Assoc 1958; 53:457-481

9 Capewell S, et al. Thorax 1991; 46:565-568

10 de Perrot M, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119:21-26

11 Ooi WL, et al. J Natl Cancer Inst 1986; 76:217-222

12 Mohr LC, et al. Anticancer Res 2003; 23:2111-2124

13 Powell C, et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 29:157-162

14 Sanchesz-Cespedes M, et al. Cancer Res 2001; 61:1309-1313

15 Wong MP, et al. Cancer 2003;97:1263-1270

16 Wong MP, et al. Cancer Res 2002; 62:4464-4468

【英文原件请参阅CHEST 2004; 126: 347-351