胸片阴性的支气管鳞癌的自然病程

  —— 一项过度诊断偏倚的回顾性研究

Masami Sato, MD, FCCP; Yasuki Saito, MD; Chiaki Endo, MD; Akira Sakurada, MD; David Feller-Kopman, MD; Armin Ernst, MD, FCCP; and Takashi Kondo, MD

From the Department of Thoracic Surgery (Drs. Sato, Endo,Sakurada, and Kondo), Institute of Development, Aging, and Cancer, Tohoku University, Sendai, Japan; the Department of Thoracic Surgery (Dr. Saito), National Sendai Hospital, Sendai,Japan; and the Division of Interventional Pulmonology (Drs.Feller-Kopman and Ernst), Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA.

Correspondence to: Masami Sato, MD, Department of Thoracic Surgery, Institute of Development, Aging, and Cancer, Tohoku University, 4-1 Seiryo-machi, Aoba-Ku, Sendai 980-8575, Japan; e-mail: m-sato@idac. tohoku. ac. jp

 

目的 过度诊断偏倚指已确诊为某种疾病的患者,在死于其他原因前尚未出现该病的症状和体征。为此,我们旨在了解鳞形细胞肺癌的筛查是否存在过度诊断偏倚这一问题。

方法 回顾性研究1982年1月1日至1996年12月31日期间对宫城县高危患者进行的肺癌筛查记录 (该时间段对有长期吸烟史的男性加行痰细胞学检查)。

地点 日本宫城县。

对象 痰细胞学找到鳞癌细胞但胸片结果正常的患者共251例 (全部为男性),其中44人 (平均年龄70岁) 拒绝接受针对肿瘤的治疗,其余207人 (平均年龄65.5岁) 在确诊后12 wk内行手术切除肿瘤。

观察指标 截至2001年8月15日,两组原发性肺癌的5和10 y生存率。

结果 在44名未治疗的患者中,有15例 (34%) 保持无症状。在未治疗组中,因原发性肺癌死亡的5和10 y生存率分别为53.2%和33.5%。治疗组的5和10 y生存率分别为96.7%和94.9%。在死亡的125例治疗组患者中,有14例 (11.2%) 死于原发性肺癌。

结论 未经治疗的支气管鳞癌患者在10 y内有2 / 3死于肺癌,因此,肺癌的筛查中并不存在过度诊断偏倚。我们建议胸片阴性的支气管鳞癌患者在确定肿瘤部位后即应进行针对肿瘤的治疗。

关键词 早期发现 (early detection); 领先时间偏倚 (lead-time bias); 肺癌 (lung cancer); 大规模筛查 (mass screening); 过度诊断偏倚 (overdiagnosis bias); 痰细胞学检查 (sputum cytology); 鳞形细胞癌 (squamous cell carcinoma); 肿瘤定位 (tumor localization)

过度诊断这一概念系由“Mayo肺部计划 (Mayo Lung Project)”所提出[1~6],是指某些患者所患肿瘤 生长缓慢,在患者死于其他原因的时候尚未出现由肿瘤引起的临床症状和体征。在这些肿瘤患者中, 有些并不需要治疗,对其为了早期诊断而进行的筛查将导致过度诊断偏倚。

肺癌的筛查目前被认为并无效果,大规模筛查计划的结果令人失望,这可以用过度诊断偏倚来解释[7~14]。但在上世纪90年代后期,Mayo肺脏计划对 肺癌的筛查作用进行了重新评价[9,10,13~17] ,有部分作者[15,16] 提出胸片对肺癌的筛查可能有帮助。

了解某种疾病在未受治疗的患者中的自然过程可有助于明确其是否存在过度诊断偏倚。Sobue等 [18] 报道了经胸片发现的未经外科治疗的临床Ⅰ期肺癌的病程。包括他们的报告在内的绝大多数研究 [19,20] 是针对根据胸部异常阴影而诊断的腺癌。据我们所知,到目前为止尚无有关胸片阴性的鳞状细胞肺癌自然病程的报道。有肺癌细胞学证据但胸片正常的患者被认为是肿瘤早期。自动荧光纤维支气管镜能探测到许多上皮内病变[21,22],但是,我们并不知道这些病变是否需要治疗。明确鳞形细胞肺癌的自然病程有助于我们了解该类肿瘤是否存在潜伏的或非进展型的鳞状细胞癌,从而进一步了解该类肿瘤是否存在过度诊断偏倚。

在美国,通常只对心肺功能良好、可以耐受外科手术的人群进行肺癌筛查。而在日本,通过胸片筛查肺结核已有50 y的历史。出于某些人对肺结核的担忧,每个人都被筛查。其结果是一些心肺功能差的患者被发现患肺癌后会拒绝进一步治疗。 另有部分人误认为1982年被列为筛查计划一部分的痰细胞学检查属于肺结核筛查,因此如被诊断为肺癌,同样会拒绝进一步治疗。我们利用这一现象,在有细胞学证据但胸部影像学正常、未经治疗的鳞癌患者中研究鳞癌的自然病程。在有鳞癌细胞学证据而胸片正常的患者中,我们对进行过或未进行过肿瘤切除术的患者的生存率进行了比较,在此报道对该肿瘤筛查记录的回顾性研究结果。

患 者 和 方 法

我们回顾了宫城县的肺癌筛查计划的登记记录,其来源于最初为筛查肺结核、后来为筛查肺癌而拍摄胸片的宫城县居民数据库。1982年,痰细胞学检查作为早期肺癌检测的一种新的筛选方法加入该登记记录中[23]。Brinkman 指数[24] ≥600的男性列为筛选对象。

所有痰细胞学检查结果异常的患者在东北大学医院 (Tohoku University Hospital) 胸外科进行检查,包括胸部CT扫描和支气管镜检查,发现异常影像学的 患者将被转往其他医院。

我们调查了1982年1月1日至1996年12月31日之间的记录, 以明确那些痰检查鳞癌细胞阳性、而后前位微型胸片 (即100 mm×100 mm) 结果正常的患者。将这些患者分成两组,一组患者放弃针对肿瘤的治疗,另一组患者则作了肿瘤切除术 (表1)。接受放射治疗或光动力学治疗的患者予以剔除。

自愿放弃治疗的患者每4个月进行一次胸片和痰细胞学检查,每6个月进行一次CT扫描,每12个月进行一次支气管镜检查。登记表上同时可以获得2001年8月15日之前死亡患者的死亡原因。原发肺癌所致的死亡定义为:肺部肿瘤同时伴有临床并发症,如阻塞性肺炎、咯血或脑转移。如果记录表上没有该患者死亡的原因,我们则采用该患者私人医师所提供的死因。该研究的观察指标为两组原发性肺癌5及10 y生存率。

统计分析:使用统计软件包 (StatView, SAS Institute; Cory, NC) 为治疗的患者 (进行肿瘤切除术的患者) 和未治疗的患者分别绘制Kaplan-Meier曲线。

结  果

我们共确定了251位痰细胞学检查阳性而胸片阴性的患者 (全部为男性) (表1)。这些患者中,44位未接受针对肿瘤的治疗 (即未治疗的患者),该组平均年龄为 (70±8.2) 岁 (年龄范围53-86岁)。该组患者中,有27人通过气管镜检查明确了肿瘤的位置,不过他们还是拒绝治疗;13人拒绝支气管镜检查;4位患者即使通过支气管镜、胸部CT、耳鼻喉科检查,也未能明确病变部位[21,23,25,26] ; 最后的17位患者在最初检查后经过平均49 mo的时间最终确诊为肺癌 (间隔时段为4.6-160 mo)。

未治疗组中有10位患者未获得吸烟史的资料,而其余34位患者均有吸烟史。平均Brinkman指数 (即每天吸烟支数乘以吸烟年数) 为1 065 (范围为500-2 400)。

我们也确定了207位治疗组患者,他们在获知痰细胞学检查阳性后不久就进行了肺切除术 (即经治疗的患者)。他们的平均年龄为 (65.5±6.5) 岁 (年龄范围为51-81岁); 平均Brinkman指数为1 053 (范围为400-3 420)。

44位未经治疗的患者总的5和10 y生存率分别为53.2%和33.5% (图1)。这些患者中,15位 (34%) 从无症状,其中的9位死于以下情况:心血管疾病 (4人); 肺外肿瘤 (2人); 肺气肿 (1人); 不明原因 (2人)。

在207位经治疗的患者中,死于原发性肺癌的5和10 y生存率分别为96.7%和94.9% (图1)。这些患者在进行治疗时均未发现影像学检查异常。

在经外科手术的207位患者中,有125位 (60%) 在10 y内死亡。其中死于原发性肺癌14人 (11%),死于再次发生的肺癌28人 (22%) (表2)。因此,在治疗组的死亡患者中,肺癌的病死率 (包括死于首次原发性肺癌和第二次原发性肺癌者) 为33.6% (42 / 125)。

我们又分析了另外19位患者的资料,他们的肺部影像学检查未见肺癌征象,被证实为肺癌后,最初他们拒绝治疗,但后来又选择针对癌症的治疗。在随访期间,只要痰中发现癌细胞或胸片出现异常,我们就建议患者行支气管镜检查。在进行治疗的时候,所有经支气管镜诊断为肺癌的19位患者中,仍有10位胸片正常,9位胸片出现异常。

在胸片正常的10位患者中,无人死于肺癌;但是,在治疗时胸片已出现异常阴影的患者则预后较差 (图2)。

讨  论

大规模癌症筛查领域中经常会讨论到过度诊断偏倚这一问题。其概念容易理解,许多作者在讨论他们的数据时都使用过此概念,但是,该偏倚较难评估。常用的方法是分析尸解的数据来回顾性确诊未获诊断的癌症,但是该方法只得到该肿瘤在尸解中的发病率,且不能提供有关该疾病的发生发展方面的很多资料。Drlicek等[27] 通过分析3家医院的大量尸解报告,报道了肺癌的漏诊率约为7.8% (67/859)。他们还报道了这3家医院中每家医院的肺癌临床漏诊率。3家医院中,设有肺科的医院肺癌漏诊率为3.4%,低于其他两家医院。

评价过度诊断偏倚的另一方法是观察确诊为癌症但并未接受治疗的患者。从伦理学角度不允许对此类患者进行前瞻性研究。1982年以来,我们一直通过微型胸片和痰细胞学检查对Brinkman指数≥600的高危人群进行肺癌筛查[23]。在1982到1996年,我 们从282例筛查者痰中找到支气管鳞癌细胞而其胸片正常,其中251位进行手术切除或拒绝治疗 (这些患者被包括进我们目前的研究,其余31位剔除的患者中15人接受放射治疗,16人接受光动力学治疗)。尽管几乎所有的患者都无临床症状,但大多数人还是选择了治疗。有44位患者拒绝进一步检查和治疗,还有19位患者最终明确了诊断后才寻求治疗。我们可以通过回顾性观察这种癌症的生物学行为来分析其在这些患者中的自然过程。

我们同时分析了进行根治术的隐匿性肺癌患者的生存曲线。他们中有几例死于切除了肿瘤后的复发,尽管这些被切除的肿瘤都很小。这个结果提示,尽管手术时这些还是早期癌肿,但却有极高的恶性潜能。这也提示过度诊断偏倚不全适用于胸片检查结果阴性的支气管鳞癌病例。

所有未经治疗的患者痰中均找到癌细胞,但胸片均无异常,2 / 3的患者10 y内死于肺癌。这些发现提示,过度诊断偏倚在这些患者中并不是主要因 素。我们推测,要了解该组患者的自然病程和临床经过,长期的领先时间偏倚 (long lead-time bias) 是关键因素。在细胞学阳性而肿瘤位置不能确定的病例中,随访时发现有部分肿瘤位于耳鼻喉区域。但 在本研究中,我们只限定于胸片正常的支气管鳞癌的自然病程。因此,本研究不包括耳鼻喉区域肿瘤 的患者数据。同样,关于治疗组,我们在接受各种治疗的患者中挑选了进行肺切除手术的患者,因为 肺切除术是最能治愈肺癌的方法。

据我们所知,目前尚无有关胸片检查阴性的支气管鳞癌患者自然病程的报道。Sobue等 [18] 描述过Ⅰ期肺癌的病程。经筛查发现的肺癌和通过症状发现的肺癌的5 y生存率分别为14.3%和3.7%[18]。因为Sobue等 [18] 研究的患者胸片已有异常阴影,所以他们报道的患者和我们的研究对象之间5 y生存率有差异是能理解的。Nou[19] 报道关于支气管肿瘤的自然病程中,由胸片发现的鳞癌的5 y生存率为7.5%,但他并没有提及肿瘤分期情况。

Motohiro等[20] 观测了未接受手术治疗的临床Ⅰ期肺癌的预后,他们报道的5 y生存率约为20%。有意义的是他还发现5 y以后生存率继续下降。尽管其病例是通过胸片发现的,但我们相信他们的报道也支持我们的研究结果。在Mayo 肺部计划的一个早期报道中,Woolner等[4] 介绍了一个病例,该病例先出现痰液检查阳性,随后才出现胸片异常。

除了Mayo 肺部计划外,其他两项著名的随机试验Johns Hopkins Study研究[28,29] 和Memorial Sloan-Kettering研究[30,31] 也同样涉及过这一课题。根据Sloan-Kettering研究的结果,Melamed等 [32] 总结,单由细胞学检查而发现的鳞形细胞癌生长非常缓慢, 直至胸片检查结果变为阳性后才扩展发展。这一结论的依据是他们研究中的筛查组和对照组的生存率和 病死率相同。这样,我们就试着观察延迟接受治疗的患者的疗效。在延迟治疗的患者中,9名胸片出现了异常阴影的患者预后差于胸片正常的10位患者。

最后,美国在上世纪70年代后期至80年代初期进行的3项随机对照试验认为,痰细胞学检查作为肺癌筛查手段并不降低肺癌病死率。Johns Hopkins研究[28,29] 和Memorial Sloan-Kettering研究[30,31] 对筛查中痰细胞学检查加胸片检查与单独胸片检查的效果进行了比较。在Memorial Sloan-Kettering的研究中[30,31],筛查组和对照组的每人-年的肺癌死亡数均为2.7;而Johns Hopkins研究中[28,29] 筛查组为3.4,对照组为3.8。

Sagawa等[33] 报道了在上世纪90年代进行肺癌筛查的效果。在日本,他报道了4篇病例对照研究, 其中3个研究提示,死于肺癌的经过筛查的患者数量在统计学上有显著性下降。各个研究中的比值比分别为0.54 (95%CI为0.41-0.73) (宫城县)、0.40 (95% CI为0.27-0.59) (新潟县)、0.59 (95%CI为0.46-0.74) (冈山县)、0.68 (95%CI为0.44-1.05) (群马县)。在这3个有显著下降的研究中,对高危人群 (有吸烟史者) 每年进行胸片和痰细胞学检查,对非吸烟者每年进行胸片检查。有哪个肺癌 病死率没有明显下降的县,每年只进行胸片筛查。

研究的局限性:我们的研究为回顾性和非随机性研究,所以各组在基线水平没有达到必要的对等。例如,两组的年龄分布就有轻微的差别。接受肺癌切除术的患者似乎有求生欲望,对已健康更关注,有别于那些拒绝治疗的患者。我们的研究不能排除这些偏倚。尽管如此,我们的研究还是对胸片检查结果阴性的支气管鳞癌的自然病程提供了一些重要的信息。

结  论

总之,尽管一些研究者相信胸片正常的肺癌患者肿瘤生长缓慢,但我们的研究中2 / 3这样的患者10y内死于原发性肺癌。这项结果提示,胸片正常的支气管鳞癌患者,在其病程中并不存在过度诊断偏倚。我们建议这些患者在确定肿瘤位置之后即应进行治疗。

(叶茂松 译;白春学 校)

参 考 文 献

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【英文原件请参阅 CHEST 2004; 126: 108-113